血管增生在肿瘤生成、进展、转移、耐药及复发过程

时间：2021.11.20作者： 浏览次数：306

血管增殖在肿瘤的形成、进展、转移、耐药和复发过程中起着极其关键的作用。新生血管抑制剂贝伐单抗联合抗肿瘤药物取得了优于单药治疗的疗效。由广东省肺癌研究所所长吴一龙牵头、全国14家医院新发表的多中心临床试验表明，贝伐珠单抗联合TKI厄洛替尼（A+T模式）可使晚期非小细胞肺癌EGFR突变（包括脑转移）患者有显着获益，可作为此类转移或复发患者的一线用药[1]。因此，如何更合理地选择适合抗血管生成药物治疗的肿瘤患者，有效预测、

近日，首都医科大学附属北京胸科医院、国际知名的德国慕尼黑LMU大学医学中心、赛特生物科技在全球首次联合赛特SE-i•FISH联合深度研究上皮和间充质类型. 全身肿瘤血管内皮细胞CTEC和CTC在贝伐单抗治疗中的重要临床意义[J]. 一系列重要成果经过严格审查提交后，无需修改，直接被知名期刊录用发表[2]（影响因子IF=6.603).本文责任编辑为世界顶级CTC专家博士，第一作者为北京胸科医院张同梅主任、张丽娜研究员、主治医师高元。

这篇文章的亮点

正常二倍体 CEC 和肿瘤非整倍体 CTEC

血管内皮细胞（EC）构成正常血管的内膜，而肿瘤血管内皮细胞主要由“肿瘤血管内皮细胞”（Cell，TEC）组成。EC和TEC都表达CD31（血小板和内皮细胞粘附分子-1，-1)，但不表达CD45（蛋白酪氨酸磷酸酶C型受体）。TEC可以在体内或体外被肿瘤细胞利用，通过转分化形成在缺氧条件下，或来源于肿瘤细胞-内皮细胞融合，是一种特殊类型的肿瘤细胞，在细胞表面表达CD31，EC和TEC脱落到血液中，分别形成循环EC（CEC）和循环TEC (CTEC). 其中，CTEC具有肿瘤和内皮的双重特性，形象地比喻为“披着羊皮的狼” 四处游荡。[6] TEC或CTEC的不同亚型参与肿瘤血管生成、肿瘤转移、调节免疫监视和患者预后等[6, 7]。

过去人们通常使用CEC来评估贝伐单抗的疗效，但血液中含有大量与肿瘤无关的正常二倍体CEC。因此，不同实验室公布的数据差别很大，甚至相互矛盾。在排除正常CEC干扰的基础上，作者利用Cox回归模型分析了非整倍体CTC和CTEC亚型细胞的独立危险因素，并围绕这些细胞型高危变量进行风险评估指导后续的生存分析，从而揭示CTC和CTEC亚型细胞在贝伐珠单抗治疗肺癌中的重要临床意义。

6 通道 SE-i•FISH 联合检测上皮、间充质和混合非整倍体 CTC，

SE-i•FISH的应用可以有效检测CTC和CTEC细胞的各种亚型。瀑布图分析显示肺癌CD31-CTC倍性和大小不一，包括3倍体小细胞（S CTCs tri, 20.6%）和多倍体大细胞（L CTCs, 42.9% )是主要代表，在CD31+CTEC中，多倍体大细胞(L, 73.3%)占多数。

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治疗后CTC和CTEC总数的变化与患者的PFS和OS密切相关

如（A）所示，与治疗前基线相比，治疗后患者的CTC和CTEC数量呈同步上升或下降趋势。游泳图 (B) 显示了每位患者的疾病进展情况。与CTC和CTEC降低组相比，升高组预后较差，mPFS和mOS较短。

治疗过程中CTC和CTEC亚型细胞的动态变化分析

笔者进一步深入分析了升序组和降序组各亚型细胞在治疗过程中CTC和CTEC的动态变化。热表（，A）显示了不同采血点上皮和间充质CTCs和数量和比例的动态变化，其中N型裸细胞占多数。治疗过程中上皮CTC和CTEC亚型细胞数量的动态变化与细胞总数的相应变化一致。间质CTEC呈升组或降组变化，先升高后降低。这种现象在接受新辅助化疗的局部晚期乳腺癌患者中也有报道[8]，其临床意义有待进一步研究。图C显示了细胞的CTC和CTEC亚型的组成比。

桑树分析：治疗前后CTC和CTEC细胞类型的转化及预后

类似于 CTC 形成过程中的 EMT，不同类型的 CTEC 也可以相互转换。作者利用新颖的分析系统分析了患者CTC和CTEC亚型的分组和相互转换，揭示了患者治疗前后不同亚型细胞的相应推导关系（箭头），以及相应的预后。

在治疗前的基线期，升序组和降序组分别有CTC和CTEC 3个亚型。在 CTC 的 3 个亚型（M、N、E/M）中，裸细胞 N 型是主要类型。CTEC的子类别（M，N，E）更平均。治疗后，如果患者出现新的上皮CTC亚型细胞和混合（E/M）CTEC亚型细胞（红色标记），则预后较差（mPFS

CTC和CTEC细胞亚型与肿瘤进展显着相关

定量分析显示，治疗前间质性CTEC和治疗后上皮性CTEC或CTC的患者治疗效果差，肿瘤进展快（mPFS=5.0~5.6 mo）。其中，治疗后混合型(E+/M+)CTEC患者疗效最差，mPFS最短(mPFS=3.0 mo)，治疗前或治疗后裸细胞N型CTEC患者疗效最差。治疗后显示治疗效果较好，肿瘤进展缓慢（mPFS=18.3 mo）。这一发现对于进一步有效地抗肿瘤治疗具有重要的参考价值。

结论与展望

相辅相成、功能各异的非整倍体CTEC和CTC共同构成了血液中的一对“细胞型循环肿瘤标志物”。继作者之前的工作揭示，间质CTC和CTEC与肺癌预后不良和肝转移密切相关[9]，以及PD-L1+CTEC和CTC在肺癌免疫治疗中的重要性[10]本研究进一步证实，与CTC相比，多功能非整倍体CTEC亚类细胞的检测在肿瘤治疗过程中（包括精准用药指导、疗效预测与评价等）具有特殊而重要的临床意义。

近期国内外研究表明，与TKI单药相比，贝伐单抗和TKI联合不同基因突变（A+T）更有效，患者具有显着的PFS和OS获益。例如，针对EGFR抑制突变的第三代靶向药物奥希替尼()/特瑞沙[11]、针对EGFR激活突变的厄洛替尼()/特罗凯[1、12]或吉非替尼()/易瑞沙[13]。此外，在I-III期临床试验中，抗PD1或抗PD-L1免疫疗法与贝伐单抗（A+I）联合治疗肺癌也取得了优于任何单药的疗效[14, 15] . 由于PD-L1+CTEC和CTC在肺癌O-药物免疫治疗中的临床意义已有报道[10]，未来，未来将对这些接受A+T或A+I联合治疗的肿瘤患者进行CTC和CTEC的检测和检测。研究将有助于临床更准确、有效地选择适合治疗的患者，进一步提高肿瘤治疗的疗效，揭示增强疗效的机制。

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参考

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