奥希替尼是特药吗 软脑膜转移瘤的EGFR突变非小细胞肺癌患者的回顾性

奥希替尼是代表皮肤生长因子受体（EGFR）的第三种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效穿透血脑屏障。对于EGFR突变的非小细胞肺癌软脑膜转移患者，目前尚无有效的治疗方法。所以用奥希替尼治疗能不能有更好的效果，已经有文章介绍过它的疗效了。

研究背景

1.脑膜转移总生存时间极低，第一、二代EGFR-TKI生存能力有限！

软膜转移是指恶性细胞侵入脑脊液（CSF）腔内的蛛网膜下腔。软膜转移患者的神经功能和体能状态（PS）迅速恶化，整个中枢神经系统（CNS）受累于多个焦点。对于此类患者，除了姑息治疗之外，几乎没有其他治疗选择。历史研究表明，软脑膜转移瘤的平均总生存期（OS）约为3个月，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等治疗最多可提高6个11个月的生存期。然而，第一代或第二代EGFR TKI的疗效仍然不足：非小细胞肺癌软脑膜转移患者标准剂量厄洛替尼（每日）显示，中位总生存时间3.1个月，即使在高剂量下，脉动给药的中位总生存期（1500毫克每周一次）只有 12 个月；即使在高剂量（每天 2 周高）的情况下，吉非替尼的中位总生存时间也仅为 3.5 个月。

2.奥西替尼一开始就表现出出色的脑影响能力，目前还没有系统数据！

作为第三代EGFR TKI，奥希替尼与第一/二代EGFR TKI相比具有抑制EGFR致敏和突变的优势，并具有更高的血脑屏障（BBB）穿透能力。它在既往接受过治疗和未接受过治疗的 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者的颅内和颅外疾病中均显示出疗效。

最近对具有来自 AURA 研究的影像学证据的软膜转移患者的回顾性分析报告称，对于 EGFR 突变的患者，奥希替尼剂量治疗的中位总生存期为 18.8 个月。在这项研究中，奥希替尼治疗了通过 TKI 治疗进展并达到 11 个月的中位生存时间的脑膜转移患者。提供脑膜患者疗效的初步数据。然而，与未接受奥希替尼治疗的患者相比，之前的研究并未发现奥希替尼对EGFR突变的软脑膜转移患者的总生存期和有效性。此外，尚未在大量患者中探索基于奥马替尼突变状态的奥马替尼对患者的疗效。

3.不同的EGFR-TKI具有不同的颅内穿透能力

据此前报道，第一/二代EGFR TKI脑脊液渗透率最高，为5%，吉非替尼1.1%，厄洛替尼2.8-5.1%，阿法替尼< @0.7%。相比之下，研究结果表明奥希替尼的脑脊液渗透率更高，为31.7%（范围：19.8-57.7%） .

在这里，我们报告了基于奥希替尼治疗和突变状态经细胞学确认为软脑膜转移的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的生存结果。

研究方法

纳入确诊为软膜转移的晚期非小细胞肺癌，收集肿瘤活检组织、血浆或脑脊液样本，通过实时PCR、液滴数字PCR或NGS分析EGFR突变。（IRB 编号 2020-03-006）。

使用描述性统计来总结患者和治疗特征。OS定义为从确诊软膜转移到任何原因死亡的时间。对于 OS 分析，在分析时死亡不明的任何患者在最后记录的已知生存日期进行检查。使用-方法计算分类变量的生存曲线，并使用对数秩检验进行比较。进行 Cox 回归分析以估计 OS 的 HR 和 95% 置信区间 (CI)。小于 <@0.05 的 p 值被认为具有统计显着性。1.实体瘤反应评价标准第1版用于评价治疗反应。所有分析均使用 IBM SPSS 25（，NY，USA）和 6（La ，，USA）进行。数据截止日期为 2020 年 1 月 31 日。

入组患者的特征

1.入组患者EGFR突变类型分布

2008 年 10 月至 2019 年 10 月期间，共确定了 351 名符合条件的非小细胞肺癌和软脑膜转移患者。非小细胞肺癌的初诊年龄中位数为57岁（范围29-80），而软脑膜转移的初诊年龄中位数为59岁（范围31-84）.约三分）第二位患者为女性（62%）和从不吸烟者（65%）。除两人外，其余均为腺癌组织学。主要有188（54%）和147（42%）名患者有分别为 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21 替换，而 16 名患者 (4%) 具有罕见的 EGFR 突变，最常见的是外显子 18 和外显子错义突变。

在 351 名患者中，200 名患者接受了第二次活检，其中 197 名接受了 EGFR 突变的重新检测。检测样本来源为组织（119例，60%）、全血（67例，34%）和脑脊液（54例，27%），其中39例（20%）患者提供多份样本。在 88 名 (45%) 患者中检测到 EGFR 继发性耐药突变。

基线特征

2.脑膜转移的临床分期及脑转移的时间特征

351例脑膜转移患者中，46例（13.1%）在初诊或术后首次复发时发现。其余305例患者在随访期间发生软脑膜转移，中位转移时间为18.9个月（95%CI 16.9-2<@0.8），突变与否没有区别。

同时，常伴有脑转移（BM）和脑膜转移。287例脑转移和脑膜转移患者中，55%的脑转移发生在脑膜转移之前，26%的患者同时发现。50名患者（14%）在软脑膜转移前接受了全脑放疗（WBRT），最常见的原因是多发性脑转移。

软脑膜转移的模式和临床表现

3. EGFR靶向药物治疗本组脑膜转移患者

在诊断为软膜转移之前，280 名患者接受了至少一种 EGFR TKI 治疗，其中 66 名接受了一种以上的治疗。此外，54名患者在软膜转移前接受了第三代EGFR TKI治疗，包括奥希替尼、奥曲替尼()、罗西替尼(CO-1686）和CO-1686）)。

在诊断出软脑膜转移后，110 名患者（31%）使用了奥希替尼。中位治疗时间8.2个月（<@0.1-44.0），超过70%的患者接受奥希替尼作为二线或三线分别有67名（61%）和43名（39%）患者接受了每日80毫克和160毫克的治疗，其中160毫克的奥希替尼是通过临床试验开出的（，）。除了奥西替尼之外, 49 人（45%）接受鞘内化疗，37 人（34%）接受全脑放疗，33 人（30%）接受常规腹腔-腹腔分流术以控制颅内压升高。此外，在奥希替尼治疗前后, 31 名患者 (28%) 接受化疗，32 名 (29%) 患者接受其他 EGFR TKI，

相比之下，在未接受奥希替尼治疗的 241 名患者中，50 名 (21%) 接受了化疗，128 名 (53%) 接受了其他 EGFR TKI，1 (

研究结果：

1. EGFR 突变软膜转移患者的总人群中，中位OS​​仅为8. 1个月！

在 351 名软膜转移患者的总人群中，31% 接受了奥希替尼治疗，69% 未接受奥希替尼治疗。所有人群的生存数据统计显示，中位 OS 仅为 8.1 个月（95% CI 7.20–9.00 个月，A）。无论突变与否，OS差异无统计学意义（1<@0.1个月[95%CI 4.31-15.82]和9.0个月[ 95%CI 6.81-11.12], P = <@0.936）。突变状态差（6.5 个月 [95%CI 4.98–7.95]，P

诊断软膜转移的中位 OS (A); 具有不同突变状态的中位 OS (B)

2.接受奥希替尼治疗脑膜转移患者，OS增加3倍以上，17：5.May！

确诊软脑膜转移后，根据是否接受奥希替尼进行分组，分析两组的OS。结果显示，接受奥希替尼治疗的患者（N = 110） 的中位 OS 为 17.0 个月（95%CI 15.13–18.）@>9 4），未接受奥希替尼治疗的患者（N = 248.8@> 中位 OS 为 5.5 个月（95%CI 4. 34–6.6 3），3倍差距！实力证明奥希替尼治疗EGFR突变脑膜转移患者有显着的生存获益（HR<@0.38；95% CI <@0.28– <@0.47，P

未接受奥希替尼治疗的患者的中位 OS

3. 不管有没有突变，奥希替尼都能显着提高OS！

为了进一步阐明对疗效的影响，研究人员根据患者是否接受过奥希替尼治疗（治疗、未治疗）和是否发生突变（阳性、阴性、未知）将患者分为六组。结果显示，无论突变阳性、突变阴性或未知突变，奥希替尼均显着提高了三类患者的总生存期。中位 OS 为 16.7 个月 (95% CI 13.)。@>79–19.63）, 18. 八月 (95% CI 15.32-22.35） 和 1 4.3 月（95%CI 4.31-24.35）。对于未接受奥希替尼治疗的患者，3 种类型的中位 OS 均明显降低< @3. 三月 (95% CI 2.36–<

基于是否接受奥希替尼治疗、是否突变统计的中位OS

4.与第一代和第二代TKI相比，奥希替尼可以使患者的OS翻倍。17:8.七月！

此外，我们确定了 241 名从未接受过奥希替尼治疗但在软脑膜转移后接受第一代/第二代 EGFR TKI 治疗的患者中的 108 名，并分析了他们的总生存期。结果显示，中位 OS 为 8.7 个月（95%CI 7.01-1<@0.39），高于奥希替尼 OS 为 17.0 个月（HR <@0.48；95% CI <@0.35-<@0.64，P

接受第一代/第二代 EGFR TKI 治疗和奥希替尼治疗的 OS

在突变方面，接受第一代/第二代EGFR TKI治疗的患者中有突变状态、无突变状态和未知突变状态的患者的中位OS为5.1（95%CI <@0. 00-10.@ >78.8@>, 1<@0.6（95% CI 6.82-14.33.6@> 和 8.@ >5（95% CI < @7.10） 个月。

有、无和未知突变状态的患者的中位 OS

综上所述：

通过系统的临床分析，该研究的真实性接近临床脑膜转移患者的治疗现状，为我们提供了许多EGFR突变脑膜转移患者的临床流行病学信息；对于EGFR突变脑膜转移患者的绝对生存改善，九十将死亡风险降低了62%，与突变与否无关！它为肺癌脑膜转移中最难治疗的EGFR亚型提供了强有力的数据基础。奥希替尼还凭借其优异的药物特性，获得最长的一线OS、二线绝对状态、最佳脑转移数据、最长脑膜转移生存时间、罕见突变、和一个有疗效的全面大满贯！牛瑶也是！