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AACR 2019年报告的一项研究(摘要号。CT143/9)探索了77名亚洲患者(包括49名日本人和28名非日本人)在Ib期临床试验MONALEESASIA中与ctDNA相关的分子标记物(该临床研究特别探索了HR /HER2-晚期乳腺癌亚洲患者中瑞博司他唑/氟维司群/他莫昔芬的剂量。
对患者基线ctDNA结果的分析显示,除日本人ESR1突变频率高外,其他基因突变比例与非日本人相似。然而,TP53和PIK3CA突变的患者似乎预后更差。然而,较小的样本量降低了该测试的效率,需要更多的实验数据来验证这些结论。除了寻找有效受益者,寻找CDK4/6抑制剂耐药的分子靶点也是学术探索的方向。
对MONALEESA-2患者血浆ctDNA的深入分析发现,与FGFR1野生型患者相比,FGFR1扩增的HR /HER2-晚期乳腺癌患者从核糖西利布治疗中获益较少,且表现出较短的PFS。另一项研究分析了348名接受CDK4/6抑制剂治疗的HR /HER2晚期乳腺癌患者的ctDNA基因数据。研究发现,FAT1抑癌基因的失活可引起癌细胞对CDK4/6抑制剂的抵抗。此外,有研究揭示,RB1基因突变也可介导CDK4/6抑制剂靶向耐药。
核糖昔布二线治疗的益处
目前,CDK4/6抑制剂改变了HR阳性乳腺癌的标准治疗方法。研究表明,在HR阳性转移性乳腺癌患者中,瑞昔布联合内分泌一线治疗可显著延长PFS。在晚期或复发性疾病患者的一线治疗中也显示了类似的结果。此前对Monleesa-7的研究结果表明,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对HR阳性和HER2阳性的绝经前或准绝经后乳腺癌患者提供的PFS优于内分泌单药治疗。
患者被随机分配接受核糖辛尼或安慰剂联合内分泌治疗(戈舍瑞林和非甾体芳香化酶抑制剂或他莫昔芬)。分层对数秩检验用于评估操作系统,知识管理生存分析用于评估总生存率。在打算接受治疗的672人中,核糖核苷组有83名患者(335,24.8%)死亡,安慰剂组有109名患者(337,32.3%)死亡。与安慰剂组相比,在内分泌治疗中加入核糖核苷可显著延长患者的OS。42个月时,估计的OS分别为70.2%(95%CI,63.5~76.0)和46.0%(95% CI,32.0~58.9)(死亡HR,0.71;95%置信区间,0.54 ~ 0.95;P=0.00973).
在亚分析中,接受芳香化酶抑制剂治疗的495名患者的OS获益与一般预期治疗人群相同(死亡HR 0.7095% CI,0.50~0.98),但在接受他莫昔芬治疗的患者中不显著。两组患者接受随访治疗的比例相似,分别为68.9%和73.2%。与安慰剂相比,拉博西组患者在二线治疗期间从随机分组到疾病进展的时间更长。
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