FDA批准PD-L1单抗阿替单抗（2020/09）

“我国是原发性肝癌发病率最高的国家。每年约有50%的肝癌新发和死亡病例发生在我国。原发性肝癌是目前我国第四大常见恶性肿瘤，也是我国第二大死因。”就病理类型而言，原发性肝癌主要分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型三种，其中HCC占85%～90%。晚期HCC患者的5年生存率只有10-18%，因此现有的肝癌治疗主要围绕HCC展开。1,2,3”近年来，以PD-(L)1和CTLA-为代表的免疫治疗4 已启动 响应肝癌研究热潮，随着相关临床试验的开展，肿瘤免疫治疗以其突出的有效性和安全性在晚期HCC的治疗中越来越受到重视。

目前，美国FDA已批准作为单药（2017/09）或与（2020/03）和作为单药（2018/11）联合使用。接受拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者；中国国家药品监督管理局已批准卡瑞珠单抗（2020/03）用于接受索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。然而，它们都是晚期 HCC 的二线或二线及以上免疫疗法。

2020年5月29日，FDA批准PD-L1单克隆抗体()联合VEGF拮抗剂()用于既往未接受全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)患者。同时，这是第一个也是唯一一个获得FDA批准用于肝细胞癌一线治疗的免疫疗法。4,5

▲ FDA 联合 beva 一线治疗 HCC 患者

该申请的审查是在 FDA 的项目倡议下进行的，该倡议为国际合作伙伴之间同时提交和批准肿瘤药物提供了框架支持。FDA表示，由于不同国家/地区的监管申请时限存在显着差异，国际监管机构之间的合作可能会让癌症患者尽快获得新药。5

关于考试

批准联合贝伐珠单抗的主要依据是一项全球多中心III期临床试验的结果。与标准治疗药物索拉非尼相比，阿替珠单抗联合贝伐珠单抗治疗显着提高了总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。4 这些结果于 2020 年 5 月 14 日发表在“N Engl J Med”上。6

该试验()是一项多中心、国际化、开放标签、随机临床试验，招募了501名既往未接受全身治疗的不可切除局部晚期或转移性肝细胞癌患者，按2:1随机分配至实验组和对照组。实验组接受阿替珠单抗静脉滴注，随后在同一天静脉滴注贝伐单抗15 mg/kg，每3周为一个周期；对照组每天接受两次索拉非尼口服治疗，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。

主要研究终点是由独立审查机构 (IRF) 根据 1.1 评估的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。其他次要研究终点包括 IRF 基于 1.1 和.

①接受联合贝伐珠单抗的患者的中位OS尚未达到，接受索拉非尼的患者的中位OS为13.2个月。联合治疗组的患者具有中位 OS。降低死亡风险42%（HR=0.58）；

▲ 测试操作系统对比

②接受联合贝伐珠单抗治疗的患者中位PFS6.8个月，接受索拉非尼治疗的患者中位PFS4.3个月，疾病恶化或死亡风险降低41%（ HR=0.59）;

▲ PFS 测试对比

③根据1.1的评价，接受联合贝伐珠单抗的患者的ORR为28%，接受索拉非尼的患者的ORR为12%（p

④根据评估，接受联合贝伐珠单抗的患者的ORR为33%，接受索拉非尼的患者的ORR为13%（p

▲ 试验次要研究终点对比

在接受阿替珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的肝细胞癌患者中，38% 的患者出现严重不良反应（3-4 级），最常见的不良反应（≥20% 的患者）是高血压、疲劳和蛋白尿。

关于阿替珠单抗和贝伐单抗

(®) 是一种单克隆抗体，旨在结合 PD-L1 蛋白。 与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的 PD-L1 结合，从而阻止其与 PD-1 和 B7.1 受体的相互作用。通过抑制 PD-L1， 可以重新激活 T 细胞。 也可能影响正常细胞。

▲ 的作用机制

贝伐珠单抗 (®) 是一种生物抗体，旨在与 VEGF 蛋白特异性结合，该蛋白在肿瘤的整个生命周期中起着重要的作用，以形成和维持血管。该过程称为血管生成。

贝伐珠单抗旨在通过直接结合VEGF蛋白来阻断与血管细胞受体的相互作用，从而干扰肿瘤的血液供应。据信，肿瘤的血液供应对于肿瘤在体内生长和扩散（转移）的能力至关重要。

▲ 贝伐单抗的作用机制

阿替珠单抗和贝伐单抗的组合具有增强免疫系统对抗肿瘤的潜力。除了已确立的抗血管生成作用外，贝伐珠单抗还可以抑制VEGF相关的免疫抑制，促进T细胞肿瘤浸润和启动T细胞对肿瘤抗原的反应，进一步增强了阿替珠单抗恢复机体抗癌免疫的能力。

肝胆肿瘤需要检测免疫标志物吗？

2020年2月发表在《中华肝胆外科杂志》第26卷第2期的《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》指出：

肝胆肿瘤免疫治疗前（PD-1单克隆抗体、PD-L1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体），不建议通过常规基因筛查选择免疫治疗首选人群，但可在患者根据实际临床情况或临床试验。组织学或血清学PD-L1、TMB、MSI等检测，探索有效的免疫治疗分子诊断标志物。7

参考资料：

1.原发性肝癌诊疗规范（2019版）

2. SF, KA, LA, et al., and in, and end, 1992‐2008[J]., 2012, 55(2): 476-482.

3.秦、任、孟等人。in with: a, open-, -,, 2 .[J]. ., 2020, 21: 571-580.

4.

5.

6.Finn S,Qin, et al. 加上.[J].N. 英文 J. Med., 2020, 382: 1894-1905.

7. 《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》。中国肝胆外科杂志，卷。2020 年 2 月 26 日第 2 期