林帕萨具有诱导免疫反应的能力(林帕扎的耐药机制)

最近，研究人员发现parp抑制剂Lynparza可以使三阴性乳腺癌患者体内的免疫CD8 T细胞聚集在肿瘤中，对抗癌细胞。奥拉帕尼是世界上第一个被FDA批准的PARP抑制剂。2014年推出，适应症为BRCA突变的晚期卵巢癌。2018年，奥拉帕尼的适应症扩大到具有BRCA突变的转移性乳腺癌。同年，奥拉帕尼以利普卓的身份进入中国市场。

“PARP抑制剂的抗癌作用是双管齐下的。”丹法伯早期药物开发中心主任杰弗里夏皮罗(Geoffrey Shapiro)说，“缺乏DNA修复途径削弱了癌细胞的内在功能，使它们暴露在强烈的免疫反应中。”这项新研究聚焦于三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌之所以得名，是因为er、PR、HER-2均为阴性，约占所有乳腺癌病例的10-20%，且多见于年轻患者。这类乳腺癌被称为“最危险的乳腺癌”，侵袭性强，早期复发率高，内脏转移率高，预后差。具有BRCA突变的三阴性乳腺癌患者(约20%)通常对PARP抑制剂的反应优于标准化疗，但最终他们会产生耐药性并复发。

研究人员发现，在BRCA和TP53基因突变的三阴性乳腺癌动物模型中，奥拉帕尼的治疗促进了CD8 T细胞(癌细胞的杀手)渗透到肿瘤组织中。当CD8 T细胞数量大幅减少时，抗癌效果也随之下降。这证明奥拉帕尼治疗癌症的疗效很大程度上取决于其诱导免疫反应的能力。

林帕扎的耐药机制

大多数癌症患者治疗失败的原因是肿瘤耐药性的出现。作为一种新型的临床疗法，PARP抑制剂lynparza具有耐药性。原因是什么？目前报道的PARPi耐药机制主要有：(1)PARPi排泄增加。长期服用奥拉帕尼可上调小鼠肿瘤模型中P-gp蛋白的表达，导致细胞内药物摄入减少，药物排泄增加，从而导致药物浓度和耐药性降低。

(2)2)par P1和PARG蛋白的损伤。PARPi的主要目标是PARP1和PARP2。由于靶点的突变和缺失，药物不能很好地结合并发挥抑制作用，这是小分子靶向药物产生耐药性的主导因素。然而，很少有关于PARP表达、PARP1点突变或PARG缺失导致PARP抑制剂耐药的报道。认为PARP1的点突变导致PARP1的捕获能力下降，是PARPi耐药性出现的原因之一。

(3)同源重组修复途径的重新激活。a . BRCA 1/2功能被重新激活。b、切除抑制丧失。BRCA1和BRCA2对HR通路都至关重要，然而，BRCA1功能的缺失可以通过调节非同源末端连接(NHEJ)的伴随因素来绕过，从而导致HR的重新激活(4)复制叉保护机制的恢复(复制叉稳定性的增加)。复制叉稳定性增加是PARPi的重要原因，最典型的是Pax2反式激活因子相互作用蛋白(PTIP)的缺失减少了MRN对停滞复制叉的募集，从而保护复制叉不被降解，最终赋予其对奥拉帕尼的抗性。