塞来替尼的适应症(塞来替尼的药代动力学和药效学)

舍替尼是一种具有小分子ATP竞争力的ALK TKI，其对比佐替尼的效价高约20倍(约20倍)。临床前模型显示，塞来替尼可有效治疗对克唑替尼敏感和对克唑替尼耐药的肿瘤。与克唑替尼相反，塞洛替尼不抑制EMT的激酶活性，但抑制胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体。塞替尼已被证明能强烈抑制ALK阳性细胞系，其突变导致对克唑替尼的耐药性，尤其是L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y。

在一项涉及ALK阳性非小细胞肺癌患者的一期试验(ASCEND-1)中评估了塞来替尼的疗效和安全性。包括简单的ALK抑制剂和预处理的ALK抑制剂。未使用ALK抑制剂的患者的ORR为72%，而使用ALK抑制剂的患者的ORR为56%，中位PFS分别为18.4个月和6.9个月。基于这些结果，FDA批准塞来替尼用于进展为克唑替尼的晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者。在欧洲，欧洲药品管理局建议给予克唑替尼有条件销售许可给之前使用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者。

ASCEND-1试验中的一半患者有无症状或控制性脑转移。体外数据显示，塞来替尼由人ATP结合盒亚家族B(habbc B1)成员1有效转运，而人ATP结合盒亚家族G(habg 2)成员2有效转运。此外，hABCG2在人血脑屏障中的表达高于hABCB1，说明hABCG2对克唑替尼在脑中的蓄积影响较大。在小鼠模型中敲除Abcb1和Abcc 2显著增加了克唑替尼在脑中的浓度，尽管对小鼠的影响与Abcb1的活性比Abcc 2更相关。正在进行的ASCEND-7正在评估患有脑转移或脑膜炎的ALK阳性非小细胞肺癌患者的塞来替尼。塞来替尼对一期和二期研究患者脑损伤的疗效数据现已可用。

在ASCEND-1测试中，接受初始ALK治疗的患者的IC-DCR为79%，接受ALK抑制剂治疗的患者的IC-为65%。在基线时有可测量的IC病变的患者中，未经ALK抑制剂治疗和ALK抑制剂预处理的患者的IC-ORR分别为63%和36%。未接受ALK治疗和接受ALK治疗的患者的DCR积分分别为63%和61%。

二期ASCEND-2试验招募了140名先前接受过细胞毒性化疗并进展为克唑替尼的患者。脑转移占71.4%；其中28%以前没有接受过脑放疗。ORR为38.6%。集成电路-DCR的中位数是64%，集成电路-TTP的中位数是6.8个月。二期ASCEND-3试验(正在进行，但尚未招募参与者)正在评估塞来替尼在没有克唑替尼的ALK阳性非小细胞肺癌患者中的作用。

约40%的患者在基线时有脑转移，46%的患者以前没有接受过脑放疗。在可测量大脑的患者中，观察到的中位集成电路DCR为78%。正在进行的两项III期临床试验ASCEND-4和ASCEND-5分别比较了塞来替尼与一线和二线化疗的疗效。ASCEND-7正在评估塞来替尼对患有脑转移或脑膜炎的ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效。

与塞来替尼治疗相关的III/IV类AE发生率几乎占一半，疑似药物相关的严重AE发生率为12%。胃肠道毒性是一种常见的不良事件，发生率为99%。而ALT和天冬氨酸转氨酶(AST)升高在/级也很常见，可以通过中断剂量来控制。

舍替尼于2014年获得美国FDA批准，2015年获得欧盟EMA批准，用于治疗克唑替尼或克唑替尼不耐受的ALK阳性非小细胞肺癌。在美国和欧盟以外，在北美、南美和其他亚洲国家/地区，塞来替尼现已获得相同适应症的批准。关于塞来替尼的更多问题，比如塞来替尼胶囊多少钱，我们可以在微信上扫描下面的二维码了解：

塞来替尼的药代动力学和药效学

色替尼是一种具有ATP竞争力的TKI药，对ALK酪氨酸激酶结构域具有高选择性。在体外和动物实验中，塞来替尼抑制ALK的功效高于比佐替尼。与克唑替尼相比，化学结构的差异解释了塞来替尼具有更高的酶抑制能力。主要是嘧啶环第五位的氯增强了塞来替尼和ALK激酶结构域看门位置的突变残基之间的相互作用。此外，塞替尼还有与突变型ALK相互作用的异丙基和与ALK K1150氨基酸相互作用的磺酰基。

在临床前实验中，塞来替尼比佐替尼在ALK磷酸化抑制和细胞生长抑制方面显示出更强的活性。西替尼较大的IC50约为150 pmol/L，比比佐替尼低20倍。除了ALK，塞来替尼还抑制其他酪氨酸激酶受体，包括胰岛素样生长因子1和胰岛素受体。此外，在克唑替尼(L1196M和G1269A)作用下，塞来替尼对EML4-ALK耐药的两种常见突变具有活性。

此外，塞来替尼还显示出抗ALK阳性肺癌细胞的活性，这些肺癌细胞来自在第二代ALK-TKI艾乐替尼治疗下进展的患者。然而，C1156Y、G1202R、1151T-ins、L1152R和F1174C的二级ALK突变与对塞来替尼的耐药性有关。在患者获得的舍替尼耐药模型中，已经确定MEK和SRC信号通路的激活是潜在的耐药机制。

塞替尼每天口服一次，慢慢吸收。患者血浆中的峰值浓度约为4-6小时，健康受试者的峰值浓度约为6-8小时。血浆中的峰值浓度(Cmax)和塞来替尼浓度呈单指数下降。在400-750毫克剂量组中，患者的几何平均表观终末半衰期为31-41小时，而在健康受试者中，450-750毫克剂量组为36-48小时。在所有物种中，舍替尼与血浆蛋白高度结合(94%)。CYP3A4/5是塞来替尼在人体外系统的主要肝酶代谢。色替尼可能是P-gp，但不是BCRP或MRP2的底物。当体外浓度不超过1.5M时，不会抑制P-gp、BCRP或MRP2。

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