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胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑肿瘤,复发率高,预后差。复发很大程度上是由耐化学辐射的癌症干细胞驱动的。表皮因子受体(EGFR)及其突变体表皮生长因子受体分别在60%和30%的GBM患者中扩增。然而,EGFR靶向治疗未能改善疾病的预后。EGFRvIII介导的酪氨酸激酶受体cMET交叉激活调节GBM CSC的维持,促进肿瘤复发。在这里,我们评估了通用EGFR抑制剂阿法替尼和替莫唑胺(TMZ)在体外和体内对GBM的疗效。
方法:我们分析了阿法替尼和替莫唑胺(TMZ)联合应用对表达野生型EGFR、表皮生长因子受体或表皮生长因子受体死亡激酶的GBM细胞U87MG和U251的体外作用,以及分离自U87和U87表皮生长因子受体的CSC的作用。通过颅内注射U87EGFRvIII GBM异种移植物来研究该药物组合对肿瘤生长和进展的治疗效果。
结果:与单药相比,阿法替尼和TMZ联合用药协同抑制了GBM细胞的增殖、克隆形成的存活、运动、侵袭和诱导衰老。机械方面,阿法替尼可通过分别抑制EGFRvIII/AKT、EGFRvIII/JAK2/STAT3和黏着斑激酶(FAK)信号通路来减少U87EGFRvIII GBM细胞的增殖和运动/侵袭。
有趣的是,阿法替尼在CSC中特异性抑制EGFRvIII-cMET串扰,导致Nanog和Oct3/4表达降低,与TMZ联合应用显著降低其体外自我更新特性。更有趣的是,与单一药物相比,阿法替尼和TMZ的联合用药显著降低了异种移植的生长和进展。我们的研究表明,阿法替尼和TMZ联合应用可以显著抑制GBM的致瘤性,维持体外CSC,延缓体内肿瘤的生长和进展。我们的结果值得在EGFR和表皮生长因子受体扩增的GBM患者中评估药物组合。一盒阿法替尼的价格是多少?微信扫描下面的二维码了解更多信息:
阿法替尼与紫杉醇有协同作用
紫杉醇显示了与阿法替尼协同作用的临床前证据,这可能反映了其灭活p70 S6激酶的能力,从而导致PI3K/Akt/mTOR途径的抑制。该研究的第一阶段评估了接受阿法替尼联合紫杉醇治疗的晚期实体瘤患者。这项研究表明,这种组合是可行的,每周阿法替尼的MTD为40毫克/天,紫杉醇为80毫克/平方米。
根据这些数据,对高度预处理的非小细胞肺癌患者进行了一项随机三期研究(LUX-Lung 5)。这些患者在至少一次化疗后进展,在厄洛替尼初始疾病控制(12周)后,肿瘤已经进展或使用吉非替尼,然后使用阿非替尼单药治疗。符合这些标准的患者被随机给予阿法替尼加紫杉醇(40mg/天;80 mg/m2)/周,n=134)或研究者选择单独化疗(n=68)。法蒂尼联合紫杉醇可显著改善PFS(中位5.6个月vs 2.8个月;P=0.003)和ORR(32.1 vs 13.2%;P=0.005),虽然在OS上没有区别。前者虽然治疗时间较长(133天和51天),但通过单药治疗和化疗相结合,可以维持整体健康状况/生活质量。
治疗相关的不良事件与之前报告的每种药物的不良事件一致。这些数据表明,阿法替尼联合紫杉醇可能在晚期治疗中具有临床疗效,并挑战了在治疗过程中停止一种治疗以替代另一种治疗的临床正统观念,证明了在治疗过程中持续靶向ErbB的益处。有趣的是,与LUX-Lung 5相比,最近的随机试验显示,与一线治疗后进行性激活的EGFR突变患者相比,用吉非替尼或厄洛替尼持续化疗并未带来临床益处,与单独化疗相比,化疗并未增加毒性和TKI效应。
在其他临床试验中,也评估了在紫杉醇诱导方案中加入阿法替尼。该研究的第一阶段评估了晚期实体瘤患者联合使用阿法替尼、紫杉醇和顺铂的情况。MTD测定为20毫克/天的阿法替尼、第一天175毫克/平方米的紫杉醇和21天周期第一天75毫克/平方米的顺铂。这种组合的抗肿瘤活性是有希望的。在接受治疗的26名患者中,有5名(19%)有反应,包括2例CR(均为HNSCC),54%的患者观察到疾病得到控制。常见的不良事件为腹泻(89%)、恶心(85%)、贫血(62%)和疲劳(62%)。
一盒阿法替尼多少钱?目前全球不仅有勃林格殷格翰研发生产的阿法替尼,还有几家生产阿法替尼仿制药的药厂。目前在中国,阿法替尼的原药比较贵,所以现在大部分患者都在服用国外的阿法替尼仿制药,其中孟加拉碧康生产的阿法替尼疗效和安全性都很好,与原药相当,但价格不到国内的三分之一。
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