【香樟推文】PD-1/L1抑制剂的临床应用

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PD-1/PD-L1抑制剂的剂量选择与优化

来源

中国肿瘤学第30卷，2021年第5期

作者

胡志煌、常建华

复旦大学肿瘤医院

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

概括

在肿瘤免疫治疗中，以程序性死亡受体1（细胞1，PD-1）/程序性死亡受体-配体1（细胞-1，PD-L1）抑制剂）为代表的免疫检查点单克隆抗体阻断治疗逐渐成为肿瘤治疗领域的焦点，合理用药是使患者获得有效临床获益的重要环节，而准确的药物剂量是合理用药的关键。因此，充分认识PD -1/ PD-L1抑制剂的药代动力学和药效学特性，以及衍生的剂量选择和剂量优化方案，对于消除用药疑虑、提高用药依从性、实现规范用药具有重要的临床意义。全文对PD-1/PD-L1抑制剂剂量优化过程及临床应用进行综述，以期为PD-1/PD-L1抑制剂临床规范使用提供参考。

关键词

免疫疗法；PD-1/PD-L1；药效学；药代动力学；剂量选择

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且阈值高，传统的剂量选择和剂量优化程序可能不适用于 PD-1/PD-L1 抑制剂等单克隆抗体。抗体（单、mAb）。因此，充分了解PD-1/PD-L1抑制剂的药代动力学(,PK)和药效学(,PD)特性以及由此得出的剂量选择和剂量优化方案，对于消除用药疑虑、增强用药依从性、提高用药依从性，具有重要的临床意义。实现规范用药。本文综述了PD-1/PD-L1抑制剂的剂量优化过程和临床应用，以期为PD-1/PD-L1抑制剂的临床标准使用提供参考。单克隆抗体）。因此，充分了解PD-1/PD-L1抑制剂的药代动力学(,PK)和药效学(,PD)特性以及由此得出的剂量选择和剂量优化方案，对于消除用药疑虑、增强用药依从性、提高用药依从性，具有重要的临床意义。实现规范用药。本文综述了PD-1/PD-L1抑制剂的剂量优化过程和临床应用，以期为PD-1/PD-L1抑制剂的临床标准使用提供参考。单克隆抗体）。因此，充分了解PD-1/PD-L1抑制剂的药代动力学(,PK)和药效学(,PD)特性以及由此得出的剂量选择和剂量优化方案，对于消除用药疑虑、增强用药依从性、提高用药依从性，具有重要的临床意义。实现规范用药。本文综述了PD-1/PD-L1抑制剂的剂量优化过程和临床应用，以期为PD-1/PD-L1抑制剂的临床标准使用提供参考。

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MAb与小分子药物的PK/PD特性差异

与传统的小分子化学药物不同，PD-1/PD-L1抑制剂作为治疗性mAb，具有相对分子质量大、生物膜不易透过、用量低、体内易降解等特点（附表1） [2-3]。

PK/PD 特性对 mAb 的剂量选择和临床应用具有重要的指示意义。一般来说，小分子药物分布广泛，可以在体内均匀分布。mAb 受体积等因素的影响。当剂量不足时，容易分布不均，造成抗肿瘤作用不足或偏离预期靶标病变。但随着剂量的增加或时间的推移，抗体在非缺氧区域的分布变得更加均匀。此外，肿瘤的渗漏脉管系统在细胞间有较大的间隙，允许较大的分子被转运到肿瘤中，抗原和抗体之间的亲和力使得抗体更容易分布在抗原浓度高的肿瘤微环境中。因此，从安全性的角度来看，mAb对肿瘤外组织的脱靶效应风险低于小分子药物[4]。小分子药物大多通过肝脏代谢或肾脏滤过清除。对于一些特殊的患者亚组，过量服用可能会产生严重的不良反应；单克隆抗体药物可以被全身细胞代谢，其代谢和消除过程几乎无动于衷。受肝肾功能影响，因此，患者的肝肾损害状态通常不影响mAb的剂量调整。在老年人和肝肾功能不全的人群中，PD-1/PD-L1抑制剂等单克隆抗体可能具有耐受性优势[4]。此外，由于清除途径不同，小分子药物与单克隆抗体之间的药物相互作用极小（除非小分子药物可以影响参与清除途径的分子的功能）。单克隆抗体通常需要对其免疫原性保持警惕，这通常通过检测循环抗药抗体 (ADA) 来衡量。ADAs的存在可以改变药物的PK或直接影响药物与靶点的结合，进而影响其安全性和疗效[5]。需要说明的是，目前ADAs的检测和报告还没有形成统一的标准，因此不同mAbs之间的ADAs没有可比性[6]。单克隆抗体通常需要对其免疫原性保持警惕，这通常通过检测循环抗药抗体 (ADA) 来衡量。ADAs的存在可以改变药物的PK或直接影响药物与靶点的结合，进而影响其安全性和疗效[5]。需要说明的是，目前ADAs的检测和报告还没有形成统一的标准，因此不同mAbs之间的ADAs没有可比性[6]。单克隆抗体通常需要对其免疫原性保持警惕，这通常通过检测循环抗药抗体 (ADA) 来衡量。ADAs的存在可以改变药物的PK或直接影响药物与靶点的结合，进而影响其安全性和疗效[5]。需要说明的是，目前ADAs的检测和报告还没有形成统一的标准，因此不同mAbs之间的ADAs没有可比性[6]。

可见，由于小分子药物与mAbs在起效机制、PK/PD、清除率等方面存在显着差异，小分子药物的临床经验可能不适用于mAbs。

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PD-1/PD-L1抑制剂的PK/PD特性

目前在研或上市的PD-1/PD-L1抑制剂都是单克隆抗体，其PK/PD特性符合mAb的特性，但不同的PD-1/PD-L1抑制剂各有特点在 PK/PD。特征。目前PD-1/PD-L1抑制剂上市时，美国食品药品监督管理局（Food and Drug，FDA）发表的审评报告中的主要PK/PD参数见表2。

2.1 纳武利单抗

另一项关于单药免疫原性的研究表明，ADAs的出现并没有改变的PK特性。抗原的产生、输液反应和药物作用的降低之间没有相关性[8]。

2.2 派姆单抗

在P001临床研究中，以1-10mg/kg的剂量给药，476例Q2W或Q3W给药患者的PK分析结果显示，达到药物稳态浓度的时间约为18周，t1/2约为25.8d，Vss为7.66L，CL为9.2ml/h。Q3W给药的累积指数约为2.1次，大部分累积效应发生在第三次给药之后。在2-10mg/kg的剂量范围内，曲线下面积（AUC）呈剂量依赖性增加。年龄、性别、肿瘤大小、肾功能损害等多种因素对派姆单抗的暴露没有显着影响。临床药效学分析表明，当剂量为2mg/kg或10mg/kg（Q3W）时，的暴露-效应关系明显是水平的。免疫原性分析结果显示，129例患者中仅有1例ADA阳性，进一步检测证实为中和抗体，但不影响药物暴露水平[9]。

2.3

当在1-20mg/kg（包括固定剂量）的剂量范围内时，PK具有线性特征。根据两项I期临床研究472例患者群体PK分析，t1/2约为27天，Vss6.9L，CL8.3ml/h，给药后药物浓度达到稳态的时间为6-9周，AUC的系统累积率约为9倍。剂量（Q3W） 给药后剂量效应关系分析结果表明，（）的稳态暴露不能有效预测患者的客观反应率或不良事件的发生率。在纳入的三项研究中，可检测到 ADA 阳性患者的比例分别为 41.9%、31.7% 和 16.7%，

2.4

基于001-003研究混合数据的群体PK分析结果显示，患者的CL为24.6ml/h，Vss约为4.72 L，t1/2约为6.1d，6周左右达到稳态浓度，累计指数1.25倍。在10-20 mg/kg（Q2W）的剂量范围内，暴露的增加与剂量呈线性关系。剂量效应关系表明，在转移性默克尔细胞癌（，MCC）中，稳态血谷浓度与最佳总体反应呈正相关。暴露可能对免疫相关不良反应（AE）发生率的增加影响不大。治疗相关 ADA 的发生率为 3.5%。

2.5 度

药效关系分析表明，10mg/kg（Q2W）剂量下的安全性事件没有显着的量效关系。关系。免疫原性分析显示，1108研究和研究中3.3%和4.4%的被评估患者为ADA阳性，ADA对PK参数没有影响[13]。

2.6 国产PD-1/PD-L1抑制剂的PK/PD特性

目前，国内市场上有4种国产PD-1/PD-L1抑制剂上市。

：I期研究数据（N=23）表明的PK特性与其他经典IgG4抗体一致。在1-10mg/kg（Q2W）剂量范围内，暴露Cmax的增加为与剂量呈线性关系，但AUC0-∞呈超线性关系，当应用固定剂量（Q2W）时，患者中卡瑞珠单抗的平均CL0.564 L/(kg·d)，Vd为4.271L/kg，t1/2约为6.401d，Cmax为66./L，AUC0~28为370.001(mg·d)/L .当剂量≤6mg/kg时，受试者之间剂量暴露的个体化差异较小，但剂量为10mg/kg时差异较大[14]。

：PK/PD 数据较少。小样本I期研究（N=12））表明，信迪利单抗的PK特性在1～10mg/kg（Q2W）和（Q3W）剂量水平范围内呈线性递增关系，共4个剂量PD-1抗体结合率水平超过95%，但文章并未报道更多数据[15]。

：还可以观察到剂量依赖性线性的药代动力学特征。I期研究（N=25）表明，在0.3～10mg/kg（Q2W）和（Q2W）的剂量范围内，的药物暴露呈线性增加关系。连续给药6次，特立普珠单抗的王位浓度可达到稳态，累积指数约为1.4～1.9倍，多剂量输注后血清半衰期为150～222 h.0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg组分别有1例(33.3%)和3例(42.9%) 1例患者（16.7%）检测到ADAs，但10mg/kg组和/kg组均未检测到ADAs。

：使用非线性混合效应模型（N=798）分析发现药物暴露量在0.5～10mg/kg的剂量范围内呈线性增加，且CL不随时间增加而变化. CL、中心室分布容积和终末半衰期估计分别为 0.164L/d、2.92L 和 25.9d。敏感性分析显示基线肿瘤大小、白蛋白水平、肿瘤类型、体重和性别等因素对替雷利珠单抗暴露量（AUC、Cmax和谷浓度）没有临床显着影响[17]。

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PD-1/PD-L1抑制剂的剂量探索

3.1 纳武利单抗

药物的PK/PD特性为其剂量探索提供了理论依据。以为例，003研究首先探讨了在0.1～10mg/kg（Q2W）的剂量。在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，当剂量0.1～10mg/kg（Q2W）时，3mg/kg的作用达到平台期，>3mg/时不再观察到获益。公斤。模型预测的生存曲线表明，3mg/kg剂量治疗的患者生存预后与10mg/kg相比没有劣势，甚至显示出一定的优势。研究人员根据Ⅰb期临床研究的相关有效性、安全性、剂量效应、PK等数据进一步确定。剂量为3mg/kg（Q2W）时，可用于黑色素瘤，肾细胞癌和非小细胞肺癌等不同类型的肿瘤取得了最佳疗效[18-19]。同时，3mg/kg的剂量具有良好的安全性。由于纳武单抗的治疗剂量窗/治疗指数较宽，当根据体重调整剂量时，患者仍可耐受10mg/kg（Q2W）的剂量，但尚未达到毒性限制剂量。基于此，FDA于2014年首次批准用于治疗黑色素瘤，当时推荐剂量为3mg/kg（Q2W）。随后的 III 期临床试验也证明，在 3 mg/kg (Q2W) 的剂量下， 可以提高黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌患者的总体生存率 [20-22]。

考虑到固定剂量可能带来的经济效益（节省单一规格配方的生产和配置时间等）、安全风险控制（减少不同权重导致的计算或配置错误的风险）等，研究人员提出了开始关注PD——使用固定剂量的1/PD-L1单克隆抗体的可行性。一般来说，治疗窗宽、个体间药物暴露差异小、剂量限制性毒性风险小或阈值高的药物更适合固定剂量应用，而特异性强的靶向药物或单克隆抗体则更适合。更容易满足这个要求。一个条件，因此促进了临床探索的进展。在与相关的临床研究数据中（N=3458），接受纳武单抗治疗的患者的中位体重约为 80 公斤。根据3mg/kg×80kg的公式，这可以得到一个中间的固定剂量（与大多数患者的剂量计算范围一致）。剂量暴露模型研究显示了纳武单抗在不同体重人群中的剂量暴露曲线分布：（Q2W）和3mg/kg（Q2W）基本相似。并且预期暴露剂量远低于临床试验中确定的安全/耐受剂量 10mg/kg (Q2W) [18]。基于上述原因，临床研究将最初批准的3mg/kg（Q2W）剂量改为（Q2W），并通过临床药理学方法（Q2W）评价3mg/kg（Q2W）的风险收益特征[23]。结果表明，的固定剂量在暴露、安全性和有效性方面。两者都类似于基于体重的剂量。FDA 于 2017 年批准了纳武单抗 (Q2W) 给药方案，并在一年后增加了新的 (Q4W) 给药方案。相关临床研究也证实，在多种肿瘤患者中，纳武单抗（Q4W）与3mg/kg（Q2W）和（Q2W）的暴露量和安全性相似[24]。

3.2 其他PD-1/PD-L1抑制剂的剂量选择

派姆单抗和第一个批准的治疗剂量均根据体重给药。在对初始剂量的探索中，PK/PD模型显示可能有临床获益的最低剂量为1-2mg/kg（Q3W），最终确定为2mg/kg (Q3W)。)[9]。随后，药代动力学分析发现，（Q3W）的暴露量相当于2mg/kg（Q3W），因此FDA将的推荐剂量改为固定剂量（Q3W）[25]。但在儿童经典型霍奇金淋巴瘤和原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤中， 仍按严格的体重给药。I期剂量递增试验研究了1-20 mg/kg剂量的安全性和耐受性，未观察到最大耐受剂量，推荐剂量为 10 mg/kg (Q2W) [26]。推荐剂量也调整为固定剂量（Q2W）[27]。

在 I 期研究中， 的静脉剂量从 0.01mg/kg 增加到 20mg/kg，没有剂量限制性毒性 [28]。考虑到剂量≥10mg/kg可以使患者的血清药物浓度达到目标目标水平，剂量小于20mg/kg时通常没有安全问题，因此后续临床研究妥协选择了固定剂量（Q3W）作为用药标准（等于总体人群的中位剂量约为15mg/kg）[6]。从那时起， 已被批准以固定剂量上市。非小细胞肺癌、尿路上皮癌、广泛期小细胞肺癌的推荐剂量为（Q3W），三阴性乳腺癌的推荐剂量为（Q2W）[10]。目前杜伐珠单抗的推荐剂量仍为 10mg/kg，基于体重 (Q2W) [13]。PD-1/PD-L1抑制剂的适应症和推荐剂量见表3。

对于4款国产PD-1/PD-L1抑制剂，特立珠单抗推荐剂量为3mg/kg（Q2W），信蒂珠单抗推荐剂量为（Q3W），卡瑞珠单抗替雷利珠单抗推荐剂量为（Q2W）和替雷利珠单抗的推荐剂量（Q3W）。

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PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用

4.1 PD-1/PD-L1抑制剂剂量不足对mAb临床应用的影响

在临床诊治过程中，临床医生可能出于经济考虑或对药物不良反应的疑虑，可能会减少患者的药物剂量，或者家属的要求会减少患者的药物剂量。然而，低剂量小分子药物也可以在肿瘤中获得更好的疗效和生存获益[29-30]。mAb药物用量不足往往影响其临床应用效果。以利妥昔单抗为例，利妥昔单抗联合CHOP方案治疗弥漫性大B淋巴细胞肿瘤多采用经验模型而非药代动力学模型，因此对老年男性（与老年女性相比）更有效。高 CL 可能治疗剂量不足，因此不可能从利妥昔单抗中获益 [31]。抗非小细胞肺癌的研究表明，≤1mg/kg的剂量在24h无进展生存率（free，DFS）和客观缓解率上均低于3mg/kg和10mg/kg （率，ORR）。虽然模型结果显示肿瘤缩小率与暴露量之间没有明显关系，但非小细胞肺癌似乎需要更高的暴露量（3mg/kg，Q2W）才能最大程度地降低肿瘤进展率。此外，免疫原性的产生与mAb的剂量呈负相关，mAb的剂量不足以使ADAs发生ADAs的风险很高[32-33]。而ADAs会降低药物的疗效，严重时会引起过敏反应，甚至威胁生命安全。

4.2 PD-1/PD-L1抑制剂标准化/足够剂量安全

在循证医学的支持下，足够剂量的PD1/PD-L1抑制剂安全性可靠，不良反应可控。以为例，治疗剂量窗/治疗指数宽。根据体重调整剂量时，患者仍可耐受至10 mg/kg（Q2W），未达到毒性极限剂量。在不同癌症的不同剂量或治疗中，纳武单抗治疗相关不良事件的特征、发生率和严重程度相似[19]。3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量的纳武单抗也显示出 3 至 4 级严重 AE 的发生率较低，并且与 AE 相关的治疗中断率较低 [19]。随后的随机对照研究和临床用药经验表明，无论是在黑色素瘤、肺鳞癌、

从固定剂量来看，纳武单抗的预期暴露剂量（Q2W）远低于临床试验确定的安全/耐受剂量10 mg/kg（Q2W）[23]。在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌患者中， 固定剂量（Q2W）和体重调整剂量 3mg/kg（Q2W）的安全性（因不良反应导致治疗暂停或死亡的风险）事件) ) 相似 [23]。根据预测模型分析，与纳武单抗固定剂量（Q4W）和体重调整剂量3mg/kg（Q2W）相关的AEs的暴露-反应曲线是平坦的。在不同的肿瘤类型中，由于AEs导致治疗暂停或死亡的风险相似，没有显着差异[24]。考虑到种族对药物疗效的潜在影响，等。[38] 研究了不同剂量的对中国人群的影响，发现中国小细胞肺癌患者受到3mg/kg（Q2W）和（Q2W）剂量的影响与非中国人群相似，并且两者的功效相似。因此，无论是按体重调整3mg/kg的标准剂量，还是固定剂量（Q2W）和（Q4W），其安全性都有保障。

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总结

合理用药是使患者获得有效临床获益的重要环节，而准确的用药剂量是合理用药的关键。因此，需要根据特定 mAb 的 PK 特性评估合适的剂量策略。临床医生对mAbs的使用经验相对较少，在开小分子药物时可能会根据自己的习惯使用小剂量mAbs，导致PD-1/PD-L1抑制剂的药物依从性和标准化不足。mAb 剂量不足可能导致疗效不足，影响患者的临床获益。同时，剂量不足也会增加发生ADAs的风险，进一步降低药物的疗效。严重时会引起过敏反应，甚至危及生命。相反，规范足量使用抗PD-1/PDL1单克隆抗体时，安全性可控，不良反应发生率和特征谱与低剂量时相似。因此，临床医生应规范PD-1/PD-L1抑制剂的使用，使药物发挥应有的疗效，同时不增加药物不良反应的概率，甚至减少不必要的额外风险。

参考

详情见药学报