阿特珠单抗为何神？如何阻挡PD-1/PD？

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制药巨头罗氏在（欧洲肿瘤内科学会2016年年会）上公布了PD-L1神药 OAK III期临床研究数据，二线治疗（非小细胞肺）的中位OS（总生存期）癌）达到13.8个月，优于多西紫杉醇的9.6个月，且无论PD-L1表达水平、吸烟、鳞状细胞癌，甚至是每个亚组都可以使用KRAS 突变。好处，只有EGFR突变亚组的中位OS不如多西他赛。

为什么阿特珠单抗是上帝？怎么天啊 看图说话：

图1

不仅能阻断PD-1/PD-L1的结合，还能阻断PD-L1/B7.1的结合。B7.1 在 T 细胞表面表达并与 PD-L1 相互作用。结合后，还会抑制T细胞的活化和增殖。因此，作为PD-L1单克隆抗体，比只能阻断PD-1/PD-L1的PD-1单克隆抗体更强大。在之前的II期临床研究中，中位OS​​达到12.6个月。

此外，PD-L1的表达不仅在肿瘤细胞表面表达，在树突状细胞（免疫细胞的一种）表面也有表达。因此，罗氏在设计 OAK 研究检测 PD-L1 表达时，除了检测肿瘤细胞表面外，还同时进行了检测。PD-L1在肿瘤浸润的免疫细胞表面的表达。

图2

OAK 研究招募了 1,225 名患者，他们都接受了 1-2 种化疗方案，并且至少一种方案含有铂类药物。 每 3 周静脉注射一次，直到出现进展或不再有任何临床益处，这表明免疫疗法不能仅仅依靠肿瘤大小的变化来决定是否继续用药。

图 3

ITT人群（先入组850例患者）的中位OS数据，蓝色为组，红色为多西他赛组，组的中位OS为13. 8个月。我们可以看到，两组的生存曲线一开始是粘合在一起的，3个月后就分开了。这表明的短期疗效并不逊于多西他赛。

图 4

图 4 说明了具有不同 PD-L1 表达水平的患者的 OS 益处。左图显示了不同PD-L1表达水平的患者在总体中所占的百分比。右图为OS和风险比。从其他比赛来看，收益越大，我们可以看到PD-L1的表达越高，收益越大。PD-L1>=50%患者的中位OS可达20.5个月，但无论PD-L1的表达水平相对于多西他赛都有明显的优势。

TC代表PD-L1在肿瘤细胞表面的表达，IC代表PD-L1在肿瘤浸润免疫细胞表面的表达。TC1/2/3或IC1/2/3代表PD-L1>=1%，占患者的55%；TC0/IC0代表PD-L1=50%，IC3代表PD-L1>=10%，他们一共占了16%的患者。

图5

图5显示了非鳞状细胞癌的中位OS数据，达到了15.6个月，而右侧显示了鳞状细胞癌的中位OS数据，达到了8.9个月。在治疗非鳞癌和鳞癌方面优于多西他赛，但非鳞癌的绝对获益更大，中位OS​​更长。这可能与鳞状细胞癌的后续治疗方案更相关。很少有一定的关系。

图 6

图 6 显示了根据患者性别、年龄、身体状况、化疗方案、吸烟状况、中枢神经系统转移、KRAS 突变和 EGFR 突变的中位 OS 获益。菱形数据点的左侧表示相对多西紫杉醇。获益越大，右边唯一的数据点是EGFR突变亚组，提示EGFR突变患者可能不适合使用。这与之前 057研究的结果一致，再次提示EGFR突变患者目前不适合进行免疫治疗。

此外，关心的老年人、中枢神经系统转移、KRAS突变和非吸烟者都可以从治疗中受益。特别是对于缺乏靶向药物的KRAS突变患者，是他们的新希望。

图 7

这是患者在进展后接受的后续治疗。OAK研究规定，多西他赛组患者在进展后不能接受治疗，但可以接受其他免疫治疗。多西他赛组中相当多的患者接受了包括钠免疫疗法在内的治疗，包括

图 8

图 8 的左侧是评估为 0.1 的 ITT 群体的中位 PFS（渐进式自由生存）数据。本套评价方法仅以实体瘤大小的变化为评价标准。 组的中位 PFS 为 2.@ >8 个月，多西他赛组的中位 PFS 为 4 个月。

图8右侧是亚组分析，显示PD-L1表达>=1%的患者的中位PFS相对获益大于多西他赛。

图 9

图9左侧为不同PD-L1表达亚组患者的ORR（客观缓解率）数据。ORR是肿瘤完全缓解和部分缓解的患者比例。只有 PD-L1=1% 的患者。

图9右为ITT人群及部分PD-L1表达水平不同亚群患者的DOR（持续反应）数据。ITT人群中部分患者的持续缓解率达到52%，中位持续缓解时间为16.3个月，PD-L1>=1%患者的持续缓解率为47%，且中位持续反应时间为 16 个月，均优于多西他赛。

图10

图 10 是副作用的总结。可见，的危险3-4级副作用的发生率低于多西他赛。

除了副作用数据，这张图还揭示了重要的连续治疗数据：阿特珠单抗组 609 名患者的中位连续治疗时间为 3.4 个月，而 20.5% 的患者已经连续治疗12个月以上，远期疗效远优于多西紫杉醇。备注表明，39%的患者在进展后会继续接受治疗，表明相当多的患者在治疗期间会出现假进展。

图11

图 11 显示了免疫介导的炎症的发生率。从上到下，肺炎、肝炎、结肠炎的发病率都相当低。可见PD-L1单克隆抗体比PD-1单克隆抗体更温和。

图12

图 12 是发生率 >5% 的副作用比较。蓝色为组，红色为多西紫杉醇组，深色部分为副作用发生率，风险为3-4级。阿特珠单抗的副作用是可见的。抗组的副作用发生率大多低于多西他赛组，仅肌肉骨骼疼痛和皮肤瘙痒的发生率高于多西他赛组。

组最常见的三种副作用是疲劳、腹泻和恶心，其中大部分是轻微的。

总结

基于上图中的数据，我们可以清楚地了解到，在二线治疗中的短期疗效并不逊色于多西他赛，远期疗效远超多西他赛。除EGFR突变患者外，均可获益，副作用低于多西紫杉醇甚至PD-1单克隆抗体。65岁以上老人仍可耐受。它确实是一种神奇的药物。