奥昔替尼是体内CYP1A1的底物和诱导

西替尼单苯胺基嘧啶，EGFR的三磷酸腺苷结合位点，在797共价和不可逆地结合到半胱氨酸，显示出200倍的强度与表皮生长因子受体/T790M比例的表皮生长因子受体重量。与第一代和第二代抑制剂相比，对表皮生长因子受体细胞株的研究显示了相似的活性，增加了表皮生长因子受体T790M的活性，并选择性地增加了表皮生长因子受体WTI和期临床试验数据的边缘，奥昔替尼被FDA和EMA批准用于治疗TKI治疗后进展的转移性表皮生长因子受体t790m阳性非小细胞肺癌。

随后，有报道称，与标准铂类双化疗相比，奥昔替尼的III期临床试验达到了其主要终点——无进展生存期(PFS)的改善，并对正在进行的总生存期进行了评估。治疗有效率约为70%- 3%完全，67%部分-中位反应持续时间为11.4个月。第三，迅速获得耐药性。已经确定了几种耐药机制，其中大多数与第一代EGFR抑制剂相同，如RAS突变，通过激活或扩增HER2/ERBB2或MET的EGFR旁路，以及组织学转化为小细胞肺癌。

临床试验数据PK分析显示，奥昔替尼在20-240mg/天剂量范围(处方剂量为80mg/天)内的疗效无暴露/反应关系，但与不良事件有较强关系。根据这些数据，有必要研究减少剂量和/或改变计划，以降低极高剂量1级和2级不良事件的发生率。

此外，剂量和方案的进一步优化将促进奥昔替尼与其他药物的联合使用，降低累积毒性，防止耐药。因此，我们利用重组细胞色素P450s、人和小鼠微粒体以及敲除和人源化小鼠品系研究了奥昔替尼的体内外代谢。我们确定了奥昔替尼代谢的物种差异，并证明了如何通过基因修饰来消除它们。我们描述了一种新的方法，即奥昔替尼的分配与肺癌的治疗高度相关。

赫替尼是体内CYP1A1的底物和诱导剂。

奥昔替尼代谢的临床前数据没有发现CYP1A1是奥昔替尼代谢的催化剂。如上所述，重组CYP1A1蛋白在DM-1、OH-1和OH-5的生产中具有高活性，在DM-2、OH-2和OH-3的生产中具有良好的活性。这些数据对于奥昔替尼治疗的结果可能很重要，因为CYP1A1在吸烟者的肺部和肺部肿瘤中高度表达。为了探讨CYP1A酶对体内奥昔替尼个性的影响，我们对新敲除的Cyp1a1/1a2和Cyp1a1/1a2人源化小鼠品系进行了药代动力学分析。CYP1A1在h1A1/1A2中的基本表达较低，但通过暴露于小鼠TCDD(Ahr的激活剂)可以在包括肝、肺和小肠在内的许多组织中诱导。在经TCDD预处理的h1A1/1A2小鼠中，奥昔替尼的AUC0-t降低了3.4倍，Cmax降低了3.3倍。

1A/1a1/1a2KO线曝光没有变化。因此，tcdd预处理大大提高了人源化小鼠体内OH-1代谢物的循环水平，但对敲除没有影响。在本实验中，tcdd介导的Ahr激活发生在肝脏、小肠和肺等多个组织中(Kapelyukh和他的同事正在准备手稿)，因此对oxitinib及其代谢物处置的影响可能是由肝脏、小肠和肺的CYP1A1/1A2驱动的。为了测试这些酶在肺中的诱导是否能特异性地改变oxitinib在该组织中的代谢，我们使用了来自h1A1/1A2、1a1/1a2KO和野生动物的肺微粒体进行体外研究，包括使用或不使用tcdd预处理(收获前2天)。

在人源化动物肺微粒体中，诱导CYP1A1/1A2增加OH-1的生成。有趣的是，在预处理的野生动物样品中，OH-1代没有增加。然而，与h1A1/1A2小鼠相比，野生型小鼠肺标本中OH-3和OH-5的增加量要大得多。由于CYP1A1的底物通常也被发现是这种酶的诱导剂，我们每天给h1A1/1A2小鼠服用一次oxitinib，连续4天。第5天，收获肝脏，通过Westernblot分析检测CYP1A1蛋白水平和EROD活性。两者的增加表明该药物确实是体内CYP1A1的诱导剂。哪里可以买到奥替尼？可以通过康安路买。