奥希替尼的作用机制与耐药突变型的口服EGFR-TKI

时间：2017-08-14 作者：【转载】

奥希替尼的作用机制

奥希替尼是一种新型口服EGFR-TKI，对激活突变（EGFR突变）和耐药突变（突变）具有高效率和选择性。甲磺酸奥希替尼为结晶粉末形式。游离碱在模拟胃液中的溶解度（pH值1.4)为7.2 mg/ml，在模拟空腹状态下在肠液中的溶解度（pH值6.@ >5)为0.2 mg/ml。奥希替尼血药浓度的中位峰值时间为6小时，半衰期为48小时，口服清除率为14. 2 升/小时。

口服奥希替尼后，血浆中有两种活性代谢物，即和。奥希替尼主要通过粪便和尿液排泄。此外，学者们通过动物实验发现，奥希替尼在脑组织中的分布高于吉非替尼和阿法替尼，在EGFR敏感突变肺癌脑转移模型小鼠中可显着抑制肿瘤生长。发展。

作为单苯胺基嘧啶复合物，奥希替尼在结构和药理学上与其他类型的第一代和第二代 EGFR-TKI 以及其他第三代 EGFR-TKI（如 CO-1686).奥希替尼分子含有受体结构，通过不饱和丙烯酰链形成共价键靶向ATP结合位点的半胱氨酸797残基，不可逆地与EGFR受体的催化活性中心与EGFR的共价结合，从而抑制EGFR 激酶的磷酸化和下游信号底物 AKT 和 ERK 的磷酸化。

它可以选择性和不可逆地靶向患者的EGFR敏感突变和耐药突变。奥希替尼在EGFR敏感突变和耐药突变（突变）EGFR细胞系中具有高活性，半数抑制浓度（半数，IC50)为6～54 nmol/L；

然而，磷酸化的EGFR对野生型细胞系的活性明显较弱，IC50为0.48～1.8 μmol/L。奥希替尼对/突变的抑制作用比对野生型EGFR强200倍。与其他早期第三代EGFR-TKI相比，奥希替尼对突变株的活性更强，对EGFR突变细胞系的选择性更高。

与EGFR和双突变受体相似，类胰岛素生长因子（-like，IGF）受体家族的激酶结构域也有一个由蛋氨酸组成的“看门人”氨基酸。抑制它会导致胰岛素抵抗。这会导致高血糖。第三代EGFR-TKIs对IGF的抑制主要是由于嘧啶环4-NH与天冬氨酸残基形成氢键的能力，而奥希替尼在其开发过程中避开了这种结构，从而降低了高血糖。发生。

因此，与其他三代EGFR-TKI相比，奥希替尼治疗的患者高血糖发生率较低。这些发现为进一步验证奥希替尼对晚期EGFR突变患者的治疗效果奠定了基础。

奥希替尼的临床应用

功效与安全

在I期多中心临床研究()中，共有253例EGFR突变晚期患者入组，其中剂量递增组31例，剂量扩展组222例。奥希替尼的用量为 20-240 毫克，每天一次。患者的 ORR 为 51%（95% CI：45% 至 58%），具有可评估疗效突变的患者的 ORR 为 61%（95% CI：52% 至 70%），中位 PFS 9. 6 个月。相比之下，无突变患者的 ORR 为 21%（95% CI 12% 至 34%），中位 PFS 为 2. 8 个月。

患者最常见的不良反应是腹泻 (47%)、皮疹 (40%)、恶心 (22%) 和食欲下降 (21%) [9]。提示奥希替尼对EGFR突变患者非常有效。其他研究表明，80 mg/d 的奥希替尼剂量是 II 期临床研究的推荐剂量。

随后，有学者分析了上述I期剂量扩展研究中80mg剂量组突变患者的数据（n=63)以及两项II期试验（和）的合并数据（n） =411)) @>更新分析，结果显示I期试验患者的ORR为71%，中位DoR为9.6个月（95%CI为7. 7～15.6个月），中位PFS为9.7个月（95%CI为8.3～13.6个月）；

II期联合研究中，患者的ORR为66%（95% CI 61%～71%），中位DoR为12.5个月，中位PFS为11.0个月（95% CI 为 9.6～12.4 个月），47.5% 的患者有 12 个月的无进展时间。此外，皮疹和腹泻是 I 期研究和 II 期联合研究中最常见的不良反应。

II期试验的汇总分析进一步证实了I期试验的结果，即奥希替尼可以显着改善或改善患者的ORR和PFS，并且具有良好的耐受性。这也与文献报道的结果一致。

尽管奥希替尼在治疗突变患者中显示出令人鼓舞的治疗效果和良好的耐受性。但研究表明，在突变阳性患者使用奥希替尼治疗期间，突变会使这些患者对奥希替尼产生耐药性。更多的研究有望探索奥希替尼的机制和耐药性。治疗策略。

此外，在奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变患者的一线临床研究中，也显示出良好的疗效。本研究中，60例未经治疗的晚期EGFR突变患者服用奥希替尼（30例剂量为80 mg/d，30例剂量为160 mg/d），截至2016年1月4日，中位随访时间是 16.@>6 个月。

奥希替尼一线治疗患者的ORR为77%（95% CI 64%～88%），80 mg/d剂量组患者的ORR为67%（95% CI 47%～83%）， 160 mg/d 剂量组患者的 ORR 为 87%（95%CI 为 69%～96%）；中位 PFS 为 19.3 个月；DCR 为 97%（95%CI 为 88.5%～99.6%）。

此外，部分患者还会出现3度以上的不良反应，如皮疹（80mg/d剂量组发生率为0，/d剂量组发生率为3%）、腹泻（ 80 mg/d剂量组发生率为0，160 mg/d剂量组发生率为7%），甲沟炎（80 mg/d剂量组发生率为0，160 mg剂量组发生率） /d剂量组为7%）和口腔炎症（80mg/d剂量组发生率为0，/d剂量组发生率为3%）等。

可见，奥希替尼在晚期EGFR突变患者的一线治疗中也初步显示出良好的临床疗效和良好的耐受性。目前，奥希替尼（ ）的一线III期临床试验正在进行中。它将比较奥希替尼 (80 mg/d) 与吉非替尼 (250 mg/d) 或厄洛替尼 (150 mg)。/d)晚期EGFR突变患者治疗的有效性和安全性主要以PFS作为评价指标。这些研究结果将进一步支持奥希替尼在一线EGFR突变患者中的有效性和安全性。

2015年欧洲临床肿瘤学会年会（针对，ESMO）报道，AURA扩展研究和AURA 2研究的汇总分析结果包括39%的脑转移患者。奥希替尼治疗后，脑转移患者的中位 PFS 为 8.0 个月，ORR 为 62%，与治疗组的中位 PFS（9.7 个月）和 ORR（66%）相似。整体患者，说明奥希替尼对脑转移患者有效，也有一定疗效。

2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了奥希替尼治疗软膜转移患者的研究。该研究包括接受 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变阳性患者。奥希替尼 160 毫克，每天一次。

目前入组21例患者，7例（33.3%）获得确认颅​​内缓解，9例（42.9%）获得确认颅​​内疾病稳定。在安全性方面，未发生药物相关不良反应导致药物中断或减量。3级以上药物相关不良反应为腹泻1例（5%），乏力1例（5%）。这项研究的结果令人鼓舞。

伴随诊断

肿瘤组织通常是检测肿瘤基因相关信息的标准样本，但对于大多数晚期治疗复发的肺癌患者来说，很难获得肿瘤组织样本。研究表明，肺癌患者的外周血中不存在正常细胞，可用于检测患者EGFR基因的突变状态。外周血提取后，可通过突变扩增阻断系统（ARMS）、数字PCR（）和二代测序（NGS）等方法进行检测。

血浆样本中检测到的突变状态可以预测患者接受第三代EGFR-TKI治疗的疗效。例如，血浆检测呈阳性的患者在服用奥希替尼后，ORR 为 63%，PFS 为 9.7 个月；而组织检测呈阳性的患者的 ORR 为 62%，PFS 为 9. 7 个月；两人非常接近。此外，可以在患者治疗过程中持续动态监测突变状态，指导患者后续治疗方案的制定。

但是，对于血液检测呈阴性的患者，可以再次使用组织样本进行检测。这样，组织和血浆样本的联合检测可以避免血浆检测中的假阴性结果，提高阳性检出率。

第三代EGFR-TKIs药物用于治疗第一代EGFR-TKIs耐药后发生突变的晚期患者安全有效。而且，目前的数据还显示，某些第三代EGFR-TKI药物，如奥希替尼，对新治疗的EGFR突变晚期患者也有显着疗效，其在晚期脑转移患者中的作用开始显现。

未来第三代EGFR-TKIs药物的临床使用策略有待进一步研究以提供更多证据。此外，我们也期待更多的研究来揭示第三代EGFR-TKI药物的耐药机制，进一步提高EGFR-TKI治疗患者的整体管理水平。

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