仑伐替尼是一种口服多激酶靶点抑制剂治疗无效的肝癌患者

上海肿瘤研究所秦文心团队、上海交通大学医学院附属仁济医院、介入肿瘤科翟波团队、上海东方肝胆外科医院周维平团队、荷兰癌症研究所René院士发现，乐伐替尼无效 对于晚期肝癌患者，若与吉非替尼联合治疗，可有效抑制肝癌的进展。7月21日，国际知名学术期刊《自然》在线发表了这项研究成果。

据谭文新介绍，根据世界卫生组织最新发布的全球肿瘤统计数据，中国肝癌病例占全球45.3%，死亡人数占全球4< @7. 1% 的世界。大约80%的肝癌患者一确诊就已进入中晚期，失去了根治性手术切除的机会。5年生存率低于18%。因此，实施更精准有效的靶向治疗一直是肝癌临床和基础研究的重点和难点。

乐伐替尼是一种口服多激酶靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体等激酶。它和索拉非尼是目前公认的治疗肝癌的一线靶向药物。全球多中心III期临床试验表明，虽然乐伐替尼的客观肿瘤缓解率与索拉非尼相比从9.2%提高到24.1%，但乐伐替尼尼古拉斯仍然无效近80 % 的肝癌患者。因此，寻找分子标志物和联合治疗靶点以提高乐伐替尼的临床治疗效果成为当务之急。

为此，研究人员利用成簇的规则间隔短回文重复序列及其相关蛋白 9 核酸酶（-Cas9） 基因编辑高通量功能筛选系统，发现了一种敲除受体酪氨酸激酶的表皮生长因子受体（EGFR）可增加肝癌细胞对乐伐替尼的药物敏感性，受体酪氨酸激酶是一种重要的膜受体，包括大多数生长因子受体，可介导它指导肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和存活。不同受体酪氨酸激酶之间的信号交叉传导对于肿瘤细胞的存活和增殖至关重要。

研究人员发现，乐伐替尼虽然可以阻断肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的促癌信号通路，但不足以杀死肝癌细胞。肝癌细胞可以通过激活其他A受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体（EGFR）来“开辟新路”，提供足够的信号促进癌细胞增殖，从而生存。这就是肝癌细胞能够成功躲过乐伐替尼“打击”的秘密。

研究人员还发现，以乐伐替尼为例，利用基因改造技术进一步敲除EGFR，可以有效杀死肝癌细胞。因此，上市的EGFR靶向抑制剂吉非替尼进入了研究人员的视线。研究人员通过构建多种不同的肝癌动物模型，验证了靶向药物乐伐替尼和EGFR靶向抑制剂的联合使用。吉非替尼对EGFR高表达肝癌的治疗作用。

“在这项研究中，研究人员公布了首批12例与吉非替尼联合使用乐伐替尼治疗失败的EGFR高表达肝癌患者，结果显示药物不良反应没有明显重叠。其中，4例患者获得部分缓解，4例进展较快的患者病情稳定，总体疗效令人满意。” 翟博说。（记者王春）