贝伐珠单抗在临床中的不良反应有哪些？单抗获批

*仅供医学药学专业人士阅读和参考

本文阐明贝伐单抗不良反应的管理！

一个世纪前，研究人员发现肿瘤的生长随着血管化程度的增加而增加。随着研究的深入，人们意识到血管生成是肿瘤发生发展的关键步骤，并提出了抑制血管生成治疗肿瘤的新策略[1]。血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子。它在成人中的正常生理功能有限，受到高度调控，但肿瘤细胞可大量分泌VEGF，促进肿瘤血管生成。

血管靶向药物贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合VEGF分子并阻断其作用。它在中国得到了广泛的应用。在传统化疗的基础上，联合抗血管生成药物，显着延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。由于贝伐单抗广泛应用于临床，贝伐单抗不良反应的管理也受到了广泛关注。有见及此，肿瘤医学频道特邀凤城市人民医院肿瘤科主任徐秋平就贝伐单抗的不良反应及其管理进行深入分析。

贝伐单抗已获批多种癌症适应症，临床应用广泛

徐秋平主任说：“基于一系列临床研究验证的生存获益，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年首次批准贝伐单抗用于治疗转移性结直肠癌；用于晚期非小细胞肺癌的诊治（）。目前，原研贝伐单抗在国内已获批六大适应症[2]：转移性结直肠癌、晚期/转移性或复发性非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、持续性、复发性/转移性宫颈癌，具有广泛的临床应用。”

贝伐单抗常见的不良反应有哪些？

徐秋平主任指出：“贝伐珠单抗的主要不良反应包括高血压、出血、蛋白尿、血栓栓塞、胃肠道穿孔、伤口愈合综合征、充血性心力衰竭、外消化道瘘形成、可逆性等。背部脑病综合征等。

贝伐单抗的不良反应已在大量临床研究和实际应用中得到充分阐明。由于其独特的机制，贝伐珠单抗的不良反应不同于一般的化疗药物。临床医生在用药时应注意观察，及时处理这些不良反应。一些较常见的贝伐珠单抗相关不良反应如高血压、蛋白尿等可以通过常规手段控制；一些不太常见但严重的不良反应，如咯血、胃肠道穿孔等，通过选择合适的患者是可以避免的。”

应该如何管理贝伐单抗的不良反应？

徐秋平主任就贝伐珠单抗不良反应管理分享：

▌高血压

高血压是贝伐珠单抗治疗各种实体瘤常见的不良反应。贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的。临床研究中未发现因高血压而死亡的病例报告。处理高血压主要遵循以下原则：

1. 服药前，监测基线血压。对于治疗前有高血压的患者，在开始贝伐珠单抗治疗前应将血压控制在150/以下；而对于有高血压并发症（如脑血管意外、肾病等）的患者，可能需要对血压水平进行更严格的控制。

2. 服药期间，加强血压监测。对于治疗期间出现高血压或原有高血压加重的患者，停药后仍需定期监测血压。

3. 治疗方法：如果出现高血压，根据不同情况服用常规降压药；如果患者有中度或以上高血压（收缩压高于，舒张压高于100 mmHg），应暂停抗血管生成药物和降压治疗，直至血压恢复至治疗前水平或更低大于150/h，抗肿瘤血管生成药物可恢复；如果患者的高血压在治疗 1 个月后仍未得到控制或出现高血压危象时，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。

▌出血

贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌引起的出血分为两类，一类是非肿瘤相关的轻度皮肤黏膜出血，最常见的是1级鼻衄。在III期研究中，贝伐珠单抗联合化疗3级以上鼻出血率0.7%，3级以上消化道出血率0.9%。另一种是肿瘤相关的出血，即肺出血和咯血。

在肺癌的早期 II 期研究中，贝伐珠单抗联合化疗组 9% 的患者出现严重咯血，这使得咯血成为贝伐珠单抗治疗肺癌的一个值得关注的副作用。经分析，组织学鳞状细胞癌可能是大咯血的危险因素。因此，后续贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的研究均以鳞癌为排除标准，进一步排除肿瘤侵犯大血管。在患者中，咯血的发生率显着降低。

对于出血副作用的发生，做好预防很重要。严选病例是保证用药安全的前提。贝伐单抗禁用于以下情况之一：

1.咳嗽咯血：3个月咯血一次&2.5ML鲜红色血；

2. 肿瘤侵犯大血管：有影像学证据表明肿瘤紧邻大血管；

3.鳞状细胞癌患者：因为肿瘤往往靠近大血管，容易出现空洞；

4.中枢神经系统出血史。

▌蛋白尿

蛋白尿是贝伐单抗联合化疗治疗多种肿瘤的另一种常见不良反应。在非小细胞肺癌和SAiL研究中，贝伐单抗联合化疗对3级以上蛋白尿的发生率0.1%-3%。在中国贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究中，3级以上蛋白尿发生率8.6%。蛋白尿的预防和监测应注意以下几点：

1. 开始贝伐单抗治疗前，检查24小时尿蛋白定量；

2.尿蛋白水平≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直到尿蛋白水平恢复到<2g/24h；

3. 每种抗血管生成药物给药前48小时内，所有患者均应进行尿蛋白试纸检测。如果尿蛋白为2+，则应检测24小时尿蛋白；

4.患者在贝伐单抗治疗结束后，仍应每3个月检测24小时尿蛋白，直至24小时尿蛋白小于1g。

一旦出现蛋白尿，应遵循以下原则：

1. 出现蛋白尿后，根据尿蛋白情况调整贝伐单抗的使用；

2.尿蛋白1+～3+或24小时尿蛋白

4. 4 级蛋白尿（肾病综合征），则永久停止服用抗血管生成药物；

5.对于蛋白尿，一线治疗可采用ACEI或ARB，二线治疗为非二氢吡啶类钙拮抗剂或醛固酮受体拮抗剂。

▌ 血栓栓塞

贝伐单抗相关血栓栓塞事件的治疗原则包括：

1.有 ATE 病史的患者应谨慎使用贝伐单抗。65岁以上的老年患者应注意血栓栓塞事件的监测。

2. 一旦发生任何级别的 ATE，请停止使用贝伐单抗。

3. 如发生3级以上深静脉血栓，可暂停贝伐珠单抗2周。若2周后抗凝效果稳定，无3级以上出血事件且肿瘤未侵犯大血管，可重新开始贝伐单抗治疗。

4. 如发生肺栓塞，采取相应的对症治疗，停用贝伐珠单抗。

▌胃肠道穿孔

胃肠道穿孔的发生率虽低，但由于其死亡率高，在临床应用中应引起重视。临床治疗原则包括：

1. 腹部炎症、肿瘤坏死、憩室炎、化疗/放疗相关结肠炎、胃肠道梗阻/穿孔病史、老年患者（可能伴有憩室或腹腔血管狭窄等并发症）使用贝伐珠单抗。

2.加强整个治疗期间的监测。如果患者有腹痛等症状，鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能。

3. 一旦发生胃肠穿孔，立即给予相应治疗，永久停用贝伐珠单抗。

▌伤口愈合综合症

目前建议对需要治疗的伤口愈合综合征患者暂停贝伐单抗；择期手术患者，手术前后1个月内不推荐使用贝伐单抗；对于急诊手术的患者，应在风险评估后确定。

▌充血性心力衰竭 (CHF)

在 SAiL 研究中，4.8% 的患者发生了 CHF。在国内贝伐单抗联合化疗的晚期临床研究中，未发生CHF。6个月内有心血管事故/心肌梗死病史、不稳定型心绞痛、严重心功能不全（NYHA≥2）、严重心律失常需要药物治疗的患者不应使用贝伐珠单抗。临床应用时，应注意仔细询问病史，密切监测心功能。

▌外消化道瘘形成

研究表明，外消化道瘘形成患者的共同点是同时接受过化疗和放疗，且大多有食管炎病史。因此，在贝伐单抗治疗前，应注意病史，以及食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查的病史，并注意治疗期间的监测。内脏瘘患者应停用贝伐珠单抗。

▌可逆性后脑病综合征

这是贝伐单抗罕见的副作用，在各种临床研究中的发生率

“事前预防、事中监控、事后响应”是关键

徐秋平主任说：“随着抗血管生成药物的临床应用越来越广泛，除了上述不良反应管理外，还有一些需要注意的地方。一、有严重心血管疾病，如冠心病、有充血性心力衰竭病史的患者应慎用贝伐珠单抗。

其次，大手术后至少应使用24-28天，再使用抗血管生成药物，或直至手术创面完全愈合。用药期间，如果患者出现伤口愈合困难等并发症，在知道伤口已完全愈合的情况下，应停用抗血管生成药物，需要择期手术的患者也应停止使用抗血管生成药物4-6周.

第三，在使用贝伐单抗之前，应该与潜在生育妇女讨论生育保护的问题，并且应避免在怀孕期间使用。育龄妇女在使用贝伐珠单抗时也应采取适当的避孕措施。

第四，建议女性在贝伐单抗治疗期间和贝伐单抗治疗后六个月内停止母乳喂养。

应用贝伐单抗前，应充分了解并仔细评估用药风险，规范用药，降低不良反应风险。必要时，在专科医生指导下，全面遵循事前预防、事中监测、事后应对的原则。”

专家简介

徐秋平副主任医师

凤城市人民医院肿瘤二科主任

江西省中西医结合学会肿瘤学分会委员

江西省中西医结合学会精准诊疗分会常务委员

江西省中西医结合学会肿瘤免疫治疗分会委员

江西省研究型医院协会肺癌分会常务委员

江西省研究型医院协会中医肿瘤学分会常务委员

江西省卫生学会重症肺癌分会委员

江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员

参考：

[1] 程刚，张莉．贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的不良反应及处理原则[J]. 中国肺癌杂志，2010(6):5.

[2] 贝伐珠单抗注射液（阿瓦斯汀）使用说明

资料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

批准文号：CN- 有效期：2022-3-5