非小细胞肺癌的治疗，是不是真正的明明白白？

精准医疗时代，非小细胞肺癌的治疗似乎已经有了明确的安排：有EGFR基因突变，服用EGFR抑制剂——吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、椭圆克瑞替尼；有ALK基因突变的，服用ALK抑制剂-克唑替尼，近期会有色瑞替尼和阿莱替尼；有ROS1基因突变的，也服用克唑替尼。

尽管中国患者能获得的药物不如国外丰富，但这只是时间问题。无论是站在医生的角度还是患者的角度，这种非常有条理的逻辑当然容易接受，但难的是面对选择的复杂现实。

2018年6月，中国推出首个免疫治疗药物纳武单抗（），过去也称为O-drug（®），用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴样变性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (ALK) 阴性，以前接受过含铂化疗并且有疾病进展或不耐受。

我们不讨论 的定价。因为会很贵，而且我不是药神最近的“剧透”，中国患者的舆论走势或多或少会影响药企的定价策略，但这不是本文的重点文章。

同时，对于那些没有EGFR和ALK基因突变的患者，目前的标准治疗仍然是化疗。纳武单抗的上市为这些化疗失败后的患者提供了一个选择，这也是其适应症中描述的内容。这群人的选择是明确的，也不是本文的重点。本文讲的是有EGFR和ALK基因突变但因各种原因想尝试免疫治疗的患者。

01、EGFR

EGFR基因突变的患者已经知道EGFR，而且很有可能他们已经知道，几乎所有接受EGFR抑制剂治疗的患者最终都会产生耐药性。

通常的策略是服用第二代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼）；如果存在耐药性，则会对其进行突变测试。如果是阳性，可以服用第三代EGFR抑制剂（奥希替尼）。这样的治疗策略也给了 EGFR 突变的患者几个标签：

EGFR突变阳性患者

有学者比较了非小细胞肺癌EGFR突变患者的总生存期，采用PD-1/PD-L1免疫治疗药物或化疗作为二线治疗。结果显示，PD-1/PD-L1免疫治疗药物可以延长无EGFR突变患者的总生存期，但对于有EGFR突变的患者，总生存期与化疗无异。

考虑到EGFR抑制剂的临床试验（针对EGFR突变患者），EGFR抑制剂优于化疗。这个问题的答案比较明确：只有EGFR突变，使用PD-1/PD-L1免疫治疗药物的价值不大。

EGFR突变和PD-L1高表达人群

2018年3月，一项探索免疫治疗对EGFR/ALK基因突变患者疗效的研究()显示，当肿瘤PD-L1表达超过25%时，EGFR/ALK突变患者会有12.@。> 2% 有效率。虽然另一项研究()也表明EGFR突变高PD-L1表达的患者有相当的有效率（ORR 31%），但现实是EGFR突变的PD-L1高表达患者相对较少，大约只有5%。

一方面，PD-1/PD-L1免疫治疗药物的应用自然需要更高的PD-L1表达水平；另一方面，EGFR突变患者的PD-L1表达水平较低。这两个事实的结合或许可以解释为什么EGFR突变患者的免疫治疗疗效不佳。

EGFR突变阴性

如果EGFR突变患者为阳性，理论上应该接受奥希替尼治疗。但事实上，并不是所有对EGFR抑制剂耐药的患者都是阳性的。

一项研究探讨了()对EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者在EGFR抑制剂耐药进展为阳性/阴性患者后的疗效。结果表明，与阳性组相比，阴性组患者更有可能从免疫治疗中受益，这可能是由于阴性组中PD-L1的表达更高。

由此可见，并非所有EGFR基因突变的患者都不适合免疫治疗。通过PD-L1表达的筛选，或许可以找到适合免疫治疗的患者。但也需要客观对待免疫治疗的选择：一方面，现有的EGFR抑制剂满足了大部分需求，另一方面，适合免疫治疗的EGFR突变患者比例较小。这种“不感恩”的选择，真的需要慎重。

02、ALK

ALK基因突变其实是一种“黄金突变”。ALK突变患者比例较小，但其靶向药物抑制时间长、强度高。最新研究表明，ALK抑制剂阿莱替尼可为半数ALK突变患者带来近3年的无进展生存期和更长的总生存期，使肺癌几乎降级为“慢性病”。

虽然结果很明显，但我们来严谨的分析一下免疫治疗对ALK突变患者的效果。同样在研究中，ALK突变患者PD-L1高表达的频率高于EGFR突变患者，但（PD-L1单克隆抗体）的有效性仅在EGFR突变患者中观察到。因此，本研究结果表明，PD-L1单克隆抗体在ALK突变患者中并无突出作用。

总的来说，已经有EGFR和ALK突变的患者不需要尝试免疫疗法。这并不是因为免疫疗法不够好，而是因为现有的治疗方案比免疫疗法更合适。

当然，视角不止一种。跳出“谁更好”的逻辑，剩下的就是价格了。未来将在中国上市的奥希替尼和阿莱替尼虽然价格非常昂贵，但至少它们是明确有效的。同样昂贵的纳武单抗可能无法对EGFR和ALK突变患者产生与其价格相符的治疗效果。