EGFR基因突变导致肺癌的EGFR基因突变尼耐药性突变！

在肺癌中，EGFR基因突变是最常见的突变类型。两种最常见的突变形式是：外显子19缺失突变（）和外显子21点突变突变。

这两种突变占EGFR基因突变总数的90%，推动了肺癌的发生。不过好在这两种突变都可以使用对应的靶向药物，目前有三代靶向药物可供选择。但无论先使用哪一代靶向药物，都难免会出现耐药性。

如果第一代靶向药物（易瑞沙或特罗凯）或第二代靶向药物（阿法替尼或达克替尼）是患者在确诊病情后使用的第一代靶向药物，则第一代和第二代-产生靶点耐药后，有50%的几率会发生突变。可选择第三代靶向药物奥希替尼进行治疗，但根据研究，中位无进展生存期（mPFS）为10.1个月。

如果先使用第三代靶向药物奥希替尼，中位无进展生存期可达18.9个月，患者脑转移的概率很小，大大提高了生活质量。

如果先使用第三代靶向药物奥希替尼，由于肿瘤本身的进化特征，最终会进化出耐药突变，主要是EGFR基因的三级结构突变。

根据研究，在从未接受过任何治疗的EGFR阳性肺癌患者中，首先使用第三代靶向药物奥希替尼，其无进展生存期将明显优于第一代和第二代靶向药物。这些研究结论为奥希替尼的一线应用提供了临床研究依据。

但我们还有一个问题：奥希替尼在一线使用的耐药机制还不是很清楚。因此，研究人员探索了奥希替尼何时用于二线，即发生突变时。一种对赛替尼耐药的基因突变。这些突变在没有它们的情况下是否也会导致对奥希替尼的耐药（因为一线使用奥希替尼不会引起突变）。

如果确定它们会导致一线奥希替尼耐药，那么治疗策略是什么？

今天的文章整理了一篇新发表的研究论文，为大家解答以上问题。

根据目前发表的文献研究，研究人员根据EGFR基因突变的存在，鉴定出EGFR基因的L718、G724、L792、G796和G796。通过体外实验，将上述基因突变和EGFR基因激活突变导入（EGFR基因的）细胞内，研究不同EGFR靶向药物对不同突变的抑制作用。

研究数据和我们的常识还是有很大差距的。本文将带您一睹为快。需要注意的是，体外细胞没有突变，因为一线使用奥希替尼不会引起突变。

如果癌细胞携带外显子19()的缺失突变，那么只有EGFR基因的突变才会对奥希替尼产生耐药性。在这种情况下，特罗凯的抑制作用最好，而二代靶向药物阿法替尼或达克替尼仅具有中等抑制作用。

一个意想不到的情况是，当突变和突变并存时，使用二代靶向药物的抑制效果更好，即多出现一个突变，但二代靶向药物更有效。

而如果癌细胞携带的突变是突变，那么情况就更麻烦了，突变会导致对奥希替尼产生耐药性。

在背景中，如果奥希替尼耐药是由突变引起的，那么第一代靶向药物特罗凯则显示出最大的抑制活性。对于其他耐药突变，二代靶向药物阿法替尼和达克替尼抑制效果较好。

尤其是显示出比更好的控制效果，但需要注意的是（代号）对上述二级突变没有影响。

我们知道，在一线使用奥希替尼时，不会发生突变。本研究的假设是，无论是否存在突变，奥希替尼与EGFR蛋白的结合都不会受到影响。研究结果证实了这一想象。研究也发现它是奥希替尼最重要的耐药突变，临床研究也发现这种耐药突变占50%以上。

另外需要注意的是，当EGFR激活突变高时，需要强耐药突变才能引起对奥希替尼的耐药。但是，如果激活突变是正确的，较弱的突变可能会导致对奥希替尼的耐药性。这反映在研究中，激活突变患者一线奥希替尼的无进展生存期为21个月，而激活突变患者一线奥希替尼的无进展生存期为14个月。

结论：本研究首次揭示，当一线使用出现奥希替尼耐药时，第一代和第二代EGFR靶向药物可能具有治疗效果。使用的具体药物取决于出现的耐药性突变。

1） 在EGFR基因的背景下，一线奥希替尼对第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙的治疗耐药。

2） 在EGFR基因的背景下，一线奥希替尼治疗耐药后，如果是，第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙进行突变，二代靶向药物将用于其他耐药突变。药物阿法替尼或达克替尼。

3）虽然体外实验表明布加替尼联合爱必妥可有效对抗EGFR基因和EGFR三重突变，但目前的研究表明，单独使用布加替尼并不能克服任何一线奥希替尼突变的耐药性。奥希替尼耐药后不宜使用布加替尼。

尽管这是一项体外研究实验，但它仍然为许多患者及其家属提供了思路。这样就避免了先用效果较好的靶向药物，耐药后无处可去的情况。当然，我们建议研究人员将奥希替尼用于一线肺癌患者，根据其继发耐药突变进行后续临床研究，为这些患者的更精准治疗提供循证医学证据。

此外，本文还提醒基因检测领域的企业，在向患者报告时，必须明确识别不同的耐药突变，任何药物都可以相对通用的方式使用。通过一些前瞻性研究，我们可以知道不同的耐药位点使用不同的靶向药物。

参考：

T, M, et al., of EGFR on in with EGFR- in, Lung (2018)