广东广州５１５６４临床研究１．华南肿瘤学国家重点实验室

非小细胞肺癌是全球男性和女性死亡的主要原因之一。 1期肺癌患者占所有肺癌患者的70%。化疗是目前全身治疗的唯一手段，但效果并不理想。 《癌症》 中国癌症杂志, 2006, 25 (1２）: 1561-1564 临床研究 1. 肿瘤学国家重点实验室，华南，广州 2. 中山大学内科广州市癌症预防中心 广东省广州市肿瘤病理学 广东省广州市 2.中山大学肿瘤中心肿瘤内科，广东省广州市， 通讯作者：通讯作者：-86-86 传真：86-20- E-mail： 收稿日期：2006-05-09 修订日期：2006-08-03 吉非替尼注册给药方案（EAP）用于治疗晚期患者非小细胞肺癌临床发现志强 1,2 1,- (EAP) 1,2, 1,2, 1,2, - 1,2, -,2 ,- 1,2, -Kui 1,2 [摘要] 背景与目的：吉非替尼是表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶的选择性抑制剂，已被用于治疗晚期非小细胞肺癌 ()。本研究旨在评估吉非替尼对晚期非小细胞肺癌的疗效，并观察不良事件。扩大了已公开的不良事件。经病理证实在全身化疗后进展或不适合全身化疗的晚期非小细胞肺癌患者有资格参加该计划。吉非替尼 () 是每天口服给药的疾病进展或不耐受的不良反应。结果：从九月。 2002 年至 3 月。 2005年，120家零部件企业，其中103家企业应评。客观反应率为 18.4% (19/10 ３）。疾病控制率为 51.5% (53/10 ３）。中位生存时间为 6 个月 (0.5-33 个月)。不良事件一般是轻微的（级别或），包括皮疹 1% (30) (12.6%) 和腹泻 (25.2%) 两名 (1.9%) 患者出现血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 级别升高 无级别不良事件发生 结论：...目的：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌。

本研究是一项开放、注册的药物供应计划，旨在评估吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效和不良反应。方法：所有患者均为经病理证实接受全身化疗后疾病进展或不适合全身化疗的非小细胞肺癌患者。每次给予吉非替尼 250 mg，每天口服一次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。结果：2002年至2005年3月，共入组120例患者，可评价103例患者的疗效。 103例患者客观有效率18.4%（19/10３），疾病控制率为51.5%（53/10３）），中位生存时间6个月（0.5%） . ~ 33 个月）。主要不良反应为皮疹（30.1%）、皮肤干燥（12.6%）和腹泻（25.2%），多为～度。转氨酶升高2例(1. 9%)。没有发生程度的不良反应。结论：吉非替尼对部分晚期非小细胞肺癌患者疗效客观，不良反应轻微。关键词：非小细胞肺癌；靶向治疗；吉非替尼；注册名称 中文图书馆 分类 药品供应计划编号：R734.2 文件识别码：A 文章编号：1000-467X (200６）12-1561-04 1561 Yang 等 吉非替尼注册药品供应计划 (EAP)晚期非小细胞肺癌患者治疗的临床研究结果 靶向治疗是近年来肺癌的新疗法 表皮生长因子受体（ ，EGFR）是靶向治疗的主要靶点治疗，吉非替尼（，，商品名：，）是阿斯利康公司生产的表皮生长因子受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂。

阶段临床试验和两期临床试验（肺癌，试验）表明，吉非替尼对既往化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者具有显着的临床抗肿瘤作用，缓解期为12% 到 18%。生存时间为7个月，肺癌症状明显减轻。基于上述疗效，吉非替尼已在多个国家获准上市。 2001年以来，为了进一步了解该药物治疗更多患者的临床使用经验，在全球范围内启动了注册药品供应计划（，EAP）。中山大学癌症防治中心自2002年9月开始参与该项目的临床研究。本研究的主要目的是了解吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。中国细胞肺癌。现将研究结果报告如下。材料与方法 1.1 纳入经标准组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌；局部晚期或转移性不能手术的非小细胞肺癌患者（至少接受过一个疗程的全身化疗或不适合全身化疗）；签署知情同意书；年龄不低于18岁；肝肾功能正常。 1.2 排除标准同时接受放疗、化疗或其他抗肿瘤治疗及其他临床试验药物；过去曾参加过吉非替尼的临床试验；有其他活动性恶性肿瘤；有其他明显的临床或实验室异常；孕妇或哺乳期妇女；任何活动性间质性肺病（不排除无症状慢性稳定放射学改变的患者）。

1.3 临床资料 120例细胞肺癌患者，其中17例无法进行疗效评价（包括撤回知情同意的患者，4例失访患者，10例治疗开始前死亡的患者）签署知情同意书后）。 103名患者的中位年龄可评估和治疗为53岁（23-91岁）。所选患者的临床特征见表1.4。治疗方法 本试验使用的吉非替尼由阿斯利康制药有限公司注册药品供应项目（EAP项目）免费提供。剂量为每250毫克，每日一次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。 1.5 疗效和不良反应评价标准疗效评价依据WHO实体瘤疗效评价标准：完全缓解（ ，CR）、部分缓解（ ，PR）、稳定（ ，）和进展（）。不良反应按照美国NCI制定的毒性评价标准（，CTC）第2版进行评价。 1.6 统计处理 数据处理与统计分析 使用.0统计软件 2.1 疗效 可评价疗效的103例中，PR 19例（18.4%），SD 34例（33.0%），PD50例（48.5） %);疾病控制（CR+PR+SD）率（51.5%，53/10３）.

停止随访至2005年12月30日，20例患者继续用药，全组患者103例非小细胞肺癌临床特征表1临床特征103例晚期非小细胞肺癌（）患者特征性别男性女性PS组织学腺癌支气管肺泡癌鳞癌其他 无回循环 否是例63 40 6125 1786 50 2745 27 64 39比例（％）61.2 38.8 7.8 59.2 24.3 6.8 1.9 76.7 5.8 17 0.5 5.8 16.5 83.5 48.5 3.9 26.2 43.7 26.2 62.1 37.9 1562的中位时间肿瘤进展为3.5个月，中位生存期为6个月（0.5~33个月）。

2.2 疗效相关因素分析 从性别来看，女性患者有效率和疾病控制率均高于男性患者，但无统计学意义。从病理类型来看，腺癌患者的有效率和疾病控制率高于非腺癌患者，两者的有效率无统计学意义，而疾病控制率有统计学意义（P= 0.01３）.从PS状态来看，PS2患者的有效率和疾病控制率均高于PS2患者，两者的有效率有统计学意义（P=0.02１），而疾病控制率无统计学意义，从既往吸烟史来看，不吸烟者的有效率和疾病控制率均高于吸烟患者，但无统计学意义（见表） 2.3：全组最常见的不良反应）反应为皮疹、腹泻、皮肤干燥，其他不良反应包括转氨酶升高、恶心、呕吐吴。上述不良反应主要为～度，仅3例为度，全组无度不良反应发生，2例因不良反应停药治疗（见表皮肤不良反应主要为痤疮样皮疹）干性皮肤21例（20.4%），程度（1.0%）有中度痤疮样皮疹；13例（12.6%）皮肤干燥，其中1例高级别痤疮样皮疹患者间断出现因反复出现皮疹和感染而停药。本组患者的另一个常见不良反应是腹泻。有26例（25.2%）和25例（24.3%）出现高度皮疹。1例（1.0%）没有不需要特殊处理。

其他不良反应包括转氨酶升高 6 例 (5.8%)，程度升高 3 例 (2.9%)，1 例 (1.0%)，程度升高 2 例 (1.9%)。患者经保肝治疗后转氨酶未能控制，停药2个月，直至转氨酶降至正常，继续服药。此外，在保肝治疗后转氨酶下降。在此期间，患者无需停止吉非替尼治疗，但转氨酶反复升高。高，需要持续保肝治疗。恶心、呕吐5例（4.9%），均分级。未发现明显的血液学毒性。对于不能手术的B期非小细胞肺癌患者，目前标准的一线化疗方案为含铂联合化疗。总有效率40%-50%，但完全缓解率仅5%左右，1年生存率为40%。化疗失败后的标准一线含铂方案，二线方案为多西他赛（）化疗。但多西他赛二线化疗有效率很低，约7%-12%，中位生存时间5-7个月，1年生存率21%~39%，且多西他赛毒性很大在血液学方面，65.3%。在出现中性粒细胞减少症的患者中，49.4% 的患者出现中性粒细胞减少症，9.1% 的患者出现中性粒细胞减少症 [2,3]。一项回顾晚期非小细胞肺癌三线和四线化疗的分析指出，化疗方案的有效率随着每次化疗而降低，而三线化疗的有效率仅为2%左右。吉非替尼是一种表皮生长因子受体。酪氨酸激酶选择性抑制剂，国外两期临床试验（&２），有效率12%～18%，疾病控制率约50%，中位生存时间约7个月）[5, 6] .

2003 年 11 月至 2004 年 6 月，由中山大学癌症中心牵头，在全国 5 家医院开展的吉非替尼在中国注册的临床试验中，吉非替尼用于治疗晚期非面部患者之前的化疗失败，每天 250 毫克。在159例小细胞肺癌患者中，有效率为27.0%，与试验日本人群的有效率（27.5%）相近。根据这一结果，2005年吉非替尼在美国报道EAP治疗晚期非小细胞肺癌患者的有效率为4.1%，中位生存时间为4.5个月，1年存活率为 29%； Park 等性别、组织学类型、PS 与吸烟的关系 表 2 、组织学、 和吸烟史 项目性别 男性 女性 组织学 腺癌 非腺癌 0-1 Yes 反应率 (%) 17.28.5.10.5 5.9 20.3 15.4 P值0.746 0.145 0.021 0.532 率（％）49.2 55.0 58.5 29.0 2 56.2 43.6 P值0.566 0.013 0.059 0.212吉非替尼在患者103箱子不良事件表3 [例（％）] 腹泻 恶心/呕吐等级 21(20.４） 25(24.３） 13(12.６） 3(2.９） 5(4.９） 9 (8) . ７） 1(1.０） (1.０） (30.１） 26(25.２） 13(12.６）@) > 6(5.８） 5(4.９） 不良事件发生率。1563 26%，疾病控制率40%，1年生存率44%。

[10] 据报道的7家医院的EAP数据，有效率为22.2%～47.7%，疾病控制率为62.6%～81.8%。本研究有效率18.4%，疾病控制51.5%，中位生存时间6个月。有效率低于国内注册的临床和综合EAP结果，低于亚洲人群，与国外研究相比。效率很高。在 试验中，发现与良好疗效相关的因素包括日本人、女性、腺癌和良好的 PS 状态。在对 140 名患者的多变量分析中，从不吸烟者和支气管肺泡癌对吉非替尼的疗效更好 [11]。本研究还发现，女性、腺癌和PS非吸烟者的PR率和疾病控制率分别高于男性、非腺癌、PS2和吸烟患者。研究结果表明，部分非小细胞肺癌患者对原EGFR基因酪氨酸触发区的吉非替尼敏感，可能与性别、病理、吸烟状况、种族差异等因素有关。 EGFR基因突变率的差异导致疗效的差异[12-14]。本研究中患者的低有效率可能与PS2较多的患者（高达33.0%）和接受3种以上化疗方案的患者失败率达26.2%有关。在试验和吉非替尼在中国注册的临床试验中，最常见的药物相关副作用主要是皮疹、皮肤干燥和腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高等，不良反应大多为轻度（CTC） ~度）。

本研究中患者的不良反应相似，均未发现明确的间质性肺疾病。综上所述，从本研究结果来看，吉非替尼在我国治疗晚期非小细胞肺癌患者中具有积极作用，服用方便，不良反应轻微。为晚期非小细胞肺癌的治疗提供了良好的选择。 ，。 -:a [] Res, 1998,4 (５）:.. 1087-1100 , , , etal。 , 2000,18 (1 ２）@ >:.. 2354-2362 , , , etal 患者以前接受过铂类化疗[J] .,182 >:. 2095-2103 , , LiuD , et al. of the of the of the of the 两个既往化疗方案，包括 and for non-- [J] ., 2003, k85-aac, 189, @S.Gi.oGi.oGi.a.a. of the of the of the of the 两个既往化疗方案，包括 and for non--吉非替尼用于既往治疗的晚期患者的多机构随机阶段试验-- ( 1 ) [J]． , 2003, 21 (1２）: 2237-2246. , , , et al. , ​​ , -​​ed,<290>@290-​​ed, [2905] : 2149- 2158. 李龙云, 等. 吉非替尼治疗中国晚期或转移性非小细胞肺癌的临床研究[J]. 癌症, 2005, 24 (８）:980- 984 , , , et al. 使用吉非替尼 (, "") 治疗的晚期非小细胞肺癌患者在一项扩展性研究中的结果 [J] , 2004,44 (２）BB.-.., 202, 302 Park)吉非替尼（９）单药作为既往治疗晚期非小细胞肺癌的抢救方案[J] , 2004,10 (1 ３）:.. 4383-4388 吉非替尼靶分子湘疗法[J]. Lung , 2004, 7 (４）: 318-320. ​​H. ()-, S.2, , S.2, P. 8 , L eeJC, etal. : [J]., 2004,304 (567 ６）:. 1497-1500 , , , et al. 激活非小细胞肺癌对吉非替尼反应的表皮生长因子受体的突变[J]. N Engl J Med, 2004, 350 (2１）: 2129-2139. Star, et al. 中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变的研究[J]. , 2005, 24 ( ８）: 919-923. [编辑：张菊；校对：谢汝华] [10] [11] [12] [13] [14] 1564