抗血管药物联合EGFR-TKI靶向药挽救TKI耐药患者

EGFR靶向治疗发展多年，仍面临耐药问题。在 TKI 耐药后，大多数没有突变的患者别无选择，只能转回化疗。靶向药物低毒高效，极不愿意告别TKI治疗很多患者。事实上，在TKI耐药后，可以加入抗血管生成药物来改变肿瘤的血管生理特性，增加肿瘤内药物的摄入，提高疗效，解决耐药问题。文献中有很多报道。今天小编就为大家介绍一下抗血管药物联合EGFR-TKI靶向药物拯救TKI耐药患者的相关研究和病例报告，

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贝伐珠单抗 EGFR-TKI

1.贝伐珠单抗厄洛替尼挽救软脑膜转移

一名 62 岁男性晚期肺腺癌患者，伴有脑转移，结果呈阳性。厄洛替尼一线治疗四个月后，患者病情恶化，改用培美曲塞顺铂。化疗2个周期后，患者出现步态异常，脑MRI显示脑转移进展，并出现乳头转移。在厄洛替尼的基础上给予患者贝伐单抗（15mg/kg/3周）。治疗后步态好转，6周随访MRI显示软膜转移明显减少（如下图）。

图a中箭头表示厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗前脑膜转移，图b中箭头表示联合治疗后病灶明显缩小。

2.阿法替尼贝伐单抗二期研究：控制率超过90%，安全性好

这项 ABC 研究 () 是一项多中心、单臂 2 期试验，其中包括先前对 EGFR-TKI 耐药的晚期 EGFR 突变患者。该试验分析了 32 名接受阿法替尼 30mg/天贝伐单抗 15mg/kg/3 周的患者的治疗效果。

其中，44%的患者为阳性，过去接受过TKI的患者多为第一代（、）。患者之前的治疗线中位数为4条，可视为重症。此外，44% 的患者也接受过贝伐珠单抗治疗。大多数患者 (72%) 在 TKI 耐药后接受了 方案而不干预其他化疗。

中位随访时间为 12.8 个月。结果表明，ORR为18.8%，DCR为90.7%。中位PFS6.3个月，中位OS​​未达到（>12.8个月），后期效果喜人。在亚组分析中，无论突变如何，疗效均无差异（ORR为14.3% vs -22.2%），中位PFS为阳性6.3m vs 阴性7.1 米。此外，无论是否接受贝伐单抗治疗，ORR 和 PFS 均无差异。

在安全性方面，常见的 3 级 AE 包括甲沟炎 25%、高血压 41% 和蛋白尿 19%。没有发生 4 级 AE。此外，没有与治疗相关的死亡、间质性肺病和贝伐单抗相关的严重出血。

总结：本次试验纳入的先前治疗线中位数为4，为多次治疗失败的难治性患者。阿法替尼联合贝伐珠单抗用于此类患者的抢救治疗仍能达到90.7%的控制率和1年以上的生存期，效果非常令人满意。即使之前接受过贝伐珠单抗治疗的患者仍然有效。虽然阴性和阳性患者没有区别，但建议奥希替尼是突变的首选（二线 PFS 超过 10 个月）。对于没有突变的患者，可以选择这种安全有效的方案。

3.TKI联合贝伐珠单抗“再挑战”研究：5线治疗后，控制率接近90%，生存期超过1年

TKI的挑战很简单，就是把它理解为过去使用有效的靶向药物，耐药后穿插其他治疗，以后再使用。

等。回顾性分析了之前从EGFR-TKI（、erlo或）中获益的24名患者，再次对TKI beva疗法的疗效，也称为TKI的“再挑战”。患者的治疗线中位数为 5（2-10）。50% 的患者在没有干预化疗的情况下挑战了 TKI。25% 之前使用过贝伐单抗。挑战的 TKI 类型：92% 使用 Erlo，8% 使用季飞。

结果显示ORR为13%，DCR高达88%！中位 PFS 为 4.1m，中位 OS 为 13.5m。

亚组分析：共有29%的患者检测为阳性，中位PFS为阳性3.3m vs 阴性4.1m，P=0.048，但无统计学差异ORR 和 OS 的意义。

研究中3级不良反应：皮疹1例，甲沟炎1例，高血压1例，贫血1例。没有 4 级 AE。研究的安全性良好。

研究报告了1例。这位 79 岁的晚期肺腺癌女性患者，有突变，以吉非替尼为一线治疗，进展后接受卡铂、培美曲塞和贝伐珠单抗治疗。然而，脑部病变再次进展并呈阴性，厄洛替尼/天贝伐单抗 15mg/kg/3 周。2个月后，CT显示肺部病变明显缩小（如下图）。由于 2 级厌食和 3 级甲沟炎，患者将厄洛替尼的剂量减少至 1 天。减量后，剂量耐受性良好，效果持续16个月。

图A和图B是厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗前后病灶的比较。治疗后病灶明显缩小

总结：对于多次治疗失败患者的抢救性治疗，贝伐珠单抗TKI再激发控制率仍可高达88%，无论是否穿插化疗均有效，安全性好。它可以用作没有有效计划的后线。可用时进行治疗。

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阿帕替尼EGFR-TKI

1.阿帕替尼和厄洛替尼挽救耐药后的脑水肿

2014年9月，一名男性患者在北京胸科医院确诊为晚期肺腺癌。他没有接受基因检测，对一线化疗（吉西他滨和顺铂）不耐受。患者要求对 EGFR 靶向药物厄洛替尼进行盲测。第一代TKI厄洛替尼/d治疗后，SD病情稳定。三个月后，脑部MRI显示颅内水肿加重，患者接受伽玛刀治疗进行脑移植。此时胸部CT显示肺部病灶略肿大，也有骨转换，说明厄洛替尼耐药。

当时，奥希替尼尚未在中国上市。三线厄洛替尼联合阿帕替尼（/d）用于未进行基因检测的三线患者。1个月后，CT左肺病灶形成空洞，明显缩小。膈肌淋巴结转移稳定，脑MRI显示左侧枕叶水肿减轻。之后每月定期进行影像学检查，证实了厄洛阿替尼的有效控制。该患者使用联合方案实现了5.1个月的PFS（无进展生存），最终因再进展和肺炎去世。

图A为阿帕替尼使用前，图B为使用阿帕替尼后肿瘤腔形成情况，图C为阿帕替尼停药6天后肿瘤进展情况，图D和图E为阿帕替尼逐渐增大后的瘤腔增加，图 F 显示肿瘤进展

厄洛替尼虽然对厄洛替尼耐药，阿帕替尼联合阿帕替尼可以达到一定的疗效，但联合治疗的副作用较大。此外，阿帕替尼是一种多靶点抗血管药物，容易引起出血。使用过程中，因不良反应（高血压、皮下出血），反复调整剂量或停药（见下表）。因此，在临床实践中使用TKI阿帕替尼时也应考虑患者的耐受性，避免过度补偿。当然，下表也可以看出，在阿帕替尼停药期间，肿瘤也恢复了生长，说明阿帕替尼的加入对克服耐药性起到了关键作用。

2.阿帕替尼和埃克替尼克服耐药性并减少CEA

同样，在国内的EGFR-TKI埃克替尼（）中，也有联合治疗克服耐药性的案例报道。浙江大学医学院附属第一医院报告3例，属于EGFR敏感突变（/）晚期肺腺癌患者。这些患者均适合国内第一代TKI埃克替尼一线治疗。一线治疗耐药后，当时奥希替尼没有上市，国外价格昂贵，患者选择联合治疗。首例患者采用埃克替尼联合放化疗，进展后采用埃克替尼联合阿帕替尼；第二和第三名患者在耐药后接受埃克替尼治疗，二线治疗采用埃克替尼和阿帕替尼，3例患者的剂量为埃克替尼/tid和阿帕替尼/qd。3例患者接受伊克帕替尼治疗3个月后，1例PR部分缓解，2例SD稳定（如下图）。

此外，在使用联合治疗后，两名患者的肿瘤标志物CEA（癌胚抗原）显着降低（另一例不详）。PFS的联合治疗为1例6个月，2例4个月。但值得注意的是，3例患者均出现多种不良反应，主要为高血压、手足综合征、口腔溃疡、腹泻、乏力和厌食。其中2～3级手足综合征2例，手足综合征1例。对于2-3级口腔溃疡，联合治疗的副作用不容小觑，甚至不低于化疗。因此，对于不能耐受的患者，还是建议改用化疗。

除了病例报告外，回顾性临床研究也报道了阿帕替尼和埃克替尼对埃克替尼耐药后的治疗效果。如下所示。

3.研究证明体质差、多重耐药的患者仍可受益于联合治疗

该试验分析了27名国内晚期患者，在埃克替尼单药治疗进展后接受埃克替尼/tid联合阿帕替尼/qd治疗。

纳入分析的患者中，以肺腺癌为主，EGFR敏感突变占85.2%，半数患者身体状况较差，身体ECOG评分为2- 3个占48.2%。此外，48.1% 的患者将阿帕替尼和埃克替尼作为≥3 线治疗方案。

结果表明，ORR（客观有效率）为11.1%，DCR（疾病控制率）为81.5%。中位 PFS 为 5. 33 个月，未达到中位 OS。背线控制率令人满意。

比较二线和三线阿帕替尼和埃克替尼的疗效，两组的ORR和DCR差别不大（ORR二线7.1% vs 三线15.4 %；DCR二线78.6% vs 三线84.6%)，三线治疗略有增加。PFS和OS的对比是PFS没有到第二行vs.第三行5.33m，OS没有到。

在安全性方面，最常见的AEs（不良反应）包括高血压（44.4%）、疲劳（37%）、肝损伤（29.6%）和厌食（29.6%）。 @2.2%) 和手足综合征 (18.5%)。没有发生 3 级及以上的 AE。患者通常耐受性良好。

总结：可见阿帕替尼的保底能力确实不错。纳入试验的半数患者已经≥3线治疗，阿帕替尼仍能达到81.5%的控制率。且疗效与既往治疗线数无关。此外，联合方案的安全性优于预期，并且没有前例所述的3级不良反应，即使对身体素质较差的患者也能有效。

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总结

EGFR靶向治疗耐药后，奥希替尼是突变的首选，获益最大。此外，尽量在原有的TKI基础上加入抗血管药物。但值得注意的是，阿帕替尼等多靶点抗血管药物联合治疗时，应注意不良反应的发生。考虑到耐受性，您可以尝试从小剂量开始组合并逐渐移至正常剂量。TKI联合抗血管药物的疗效确实被很多文献证实。然而，抗药性计划并不止于此。TKI挑战、寻找新靶点的基因检测和双重TKI治疗等其他项目都值得使用。如果无事可做，建议改用化疗。毕竟，

参考：

1. 彭等人。EGFR 非细胞肺中的 EGFR-TKI：一例 .2017

2. 夏等人。与 与 与 EGFR .2018

3. 徐等人。加上细胞肺：.2017

4. Ryo 等人。的和为的。2017年

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6. et al.EGFR-TKI 与 EGFR-非细胞肺 .2015