经典病例|上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科陈锐孙建立患者男

经典案例

上海中医药大学龙华医院肿瘤科陈瑞孙创立

患者为一名 61 岁男性，有吸烟史。2011年10月，因咳嗽咳痰1周，到当地医院做胸部CT检查，发现左肺下叶背段肺门附近有肿块。考虑了恶性病变。10月11日，解放军第455医院PET-CT检查，左下肺背段有不规则软组织结节，大小1.6 cm×2.@ >0 cm，FDG代谢 身高增高被认为是左下肺背段周围的肺癌，转移到左肾上腺。2011年10月26日入上海肺科医院，行胸部增强CT检查，左肺下叶、纵隔、肺门可见结节7、8、 11组淋巴结稍大；左侧的肾上腺结节。11月1日在胸外科行电视胸腔镜左下肺叶切除术。术后病理示：左下叶肺门附近低分化腺癌，残端无癌浸润，淋巴结阴性。诊断为：左下肺腺癌术后分期，肾上腺转移，Ⅳ期。术后一周，用伽玛刀治疗左侧肾上腺病变。12月9日复查胸部CT显示左侧肺癌手术后胸膜增厚粘连，左侧胸腔积液；左侧肾上腺结节变化不大。上海肺科医院采用AP方案（培美曲塞二钠+顺铂）化疗4个疗程。化疗后无骨髓抑制及胃肠道反应。2012年3月22日复查胸部CT显示左侧肺癌手术后胸膜增厚粘连，左侧胸腔积液；左侧肾上腺结节变小。同时进行头部增强MRI，显示左侧枕叶有转移性肿瘤，瘤周水肿。随后，在解放军411医院用伽马刀治疗颅内病变。术后标本检测表皮生长因子受体（EGFR），显示外显子19缺失突变。2012年4月1日开始服用吉非替尼（/d），出现一级皮疹、腹泻、轻度肝损伤，经对症治疗后痊愈。1个月后，头部转移灶消失，左侧肾上腺结节消失。随访期间每2个月复查一次胸部CT。2014年12月31日，上海肺科医院复查胸部CT。结果显示，左肺癌手术后，右肺有多个结节，比以前大。考虑了转移。再次住进上海肺科医院治疗。右肺穿刺细胞学诊断：低分化癌，易发生小细胞癌。EGFR基因检测：检测位点未发现突变。骨扫描未见明显异常。2015年1月6日至2015年3月24日，EC方案（依托泊苷+卡铂）化疗4个周期，同时服用吉非替尼。化疗2个周期后复查胸部CT，右肺上叶有一个结节缩小。化疗后出现二度骨髓抑制，对症治疗后好转。

近年来，靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在非细胞肺（non-cell lung, ）的治疗上取得了突破性进展。EGFR-TKI针对EGFR基因敏感突变患者，有效率>70%。EGFR基因的敏感突变主要包括外显子19缺失突变（-A750)）和外显子21点突变（）。几乎所有接受EGFR-TKI治疗的患者最终都会不可避免地产生耐药。甚至转化为小细胞肺癌（细胞肺，SCLC）也与EGFR-TKI继发耐药有关[1]。

靶向治疗后转化为 SCLC 的情况很少见。2006 年，等。[1] 首次报道了一名女性非吸烟肺腺癌患者接受厄洛替尼治疗18个月后病情出现进展。肺活检诊断为外显子缺失突变的小细胞肺癌，依托泊苷治疗无效。7个月后去世。随后，等。[2] 还报道了1例非吸烟女性肺腺癌患者，在接受吉非替尼治疗2年后转为SCLC，同样存在外显子缺失突变，顺铂联合伊立替康治疗有效。虽然EGFR-TKI治疗后转为SCLC的情况很少见，但研究表明，约有4%～14%的耐药患者在EGFR-TKI治疗后会转为SCLC[3]。目前报道的SCLC转化患者均为非吸烟者，EGFR基因也存在敏感突变[4,5,6]。这可能是因为原发腺癌中混有少量 SCLC 成分。在经过多次治疗和疾病发展过程中，SCLC转化为优势克隆；另一种可能性是，SCLC和腺癌来源于共享EGFR突变的多能干细胞，或者至少部分SCLC来源于携带EGFR突变且甲状腺转录因子1阳性的腺癌。SCLC转化为显性克隆；另一种可能性是，SCLC和腺癌来源于共享EGFR突变的多能干细胞，或者至少部分SCLC来源于携带EGFR突变且甲状腺转录因子1阳性的腺癌。SCLC转化为显性克隆；另一种可能性是，SCLC和腺癌来源于共享EGFR突变的多能干细胞，或者至少部分SCLC来源于携带EGFR突变且甲状腺转录因子1阳性的腺癌。

该患者是一名患有晚期腺癌的亚洲男性吸烟者。肺的左下叶受限并通过手术切除。用伽马刀治疗肾上腺转移灶。术后辅助AP化疗4个疗程。复查后发生脑转移。再次用伽马刀对病灶进行治疗。由于EGFR基因外显子19缺失突变，患者接受了吉非替尼靶向治疗，患者无进展生存时间为32个月。病情进展后行右上叶小结节穿刺，诊断SCLC，行EGFR基因检测。在测量位点未发现突变。原因可能是原发腺癌得到控制，小细胞肺癌是新的转移。所以，

对于经过EGFR-TKI治疗转为SCLC的患者，目前大多是根据自身情况进行个体化治疗。本例继续SCLC标准化疗方案，继续服用吉非替尼后右肺上叶结节缩小。患者仍在接受治疗。由于EGFR-TKI治疗耐药后转化为SCLC的分子机制尚不清楚，治疗方案仅限于个人经验，其机制和治疗策略有待进一步研究。

发表于中国肿瘤学杂志, 2016, 38 (3 ): 239-240.