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以往的研究表明，MARK通路是驱动黑色素瘤肿瘤细胞生长、增殖和转移的关键分子通路。该通路中信号分子的基因突变，如常见的BRAF基因突变，可引起该通路活性过度增加，诱发肿瘤形成和转移。在这项研究的基础上，BRAF抑制剂，如Vemurafenib和dabrafenib，已被FDA批准通过研究和临床试验治疗晚期黑色素瘤。转移性黑色素瘤患者服用BRAF抑制剂后数小时或数天，肿瘤的代谢活性可明显下降。然而，一段时间后，耐药性出现。BRAF抑制剂产生耐药性的原因是什么？
由于肿瘤的异质性，并不是每个肿瘤细胞都能被BRAF抑制剂控制。这些药物不能维持长期疗效，肿瘤控制只显示短期效果。目前临床试验数据显示，这些药物的中位无进展生存期(PFS)为6~7个月。虽然部分患者肿瘤的有效控制期已超过4年，但CT检查显示，服用这些药物8~10周后，肿瘤未受控制，且呈持续增长趋势。因此，总的来说，BRAF抑制剂耐药现象不容忽视。有些患者对BRAF抑制剂完全不敏感，从治疗开始就没有效果，有些患者直到使用几周或几个月后才产生耐药性。
研究表明，60%~70%的耐药患者存在MARK通路的再激活。在这些接受初始治疗的BRAF突变患者中，由于BRAF突变，该途径的活性最初增加。使用BRAF抑制剂后，该通路的活性被有效抑制，肿瘤在一定时间内得到控制。然而，使用一段时间后，信号通路再次被激活，导致肿瘤产生耐药性。这其中涉及多种机制，包括NRAS突变、BRAF的扩增(如BRAF剪切变异体的扩增)和MEK1/2突变等。
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