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第三代EGFR靶向药物奥希替尼耐药后怎么办

第三代EGFR抑制剂奥希替尼是一种划时代的靶向治疗药物，开启了非小细胞肺癌治疗的新纪元。

无论是准备手术的早期患者，还是多发转移的晚期患者，无论是初始治疗还是治疗后，奥希替尼都发挥了远超一代药物的作用，让更多患者受益。

奥希替尼可以破解第一代和第二代EGFR抑制剂的耐药后突变，但癌细胞太狡猾了，可能还是会产生相应的针对该药物的耐药突变，如MET、HER2/3、EGFR突变等。等待。如何破解这些耐药突变已成为进一步探索奥希替尼临床潜力的关键之一。

目前，奥希替尼耐药后治疗方案的各种研究非常丰富，进展各异。奥希替尼开创了治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的“奥希替尼时代”。这些新药、新疗法将成为“后奥希替尼时代”的先行者，为患者开辟一个全新的时代。对待情况。

新药研发如火如荼：开启“后奥希替尼时代”

使用第四代药物或另一种新药来克服第三代药物的耐药突变是新药开发最主流的思路之一。根据基因分析结果，第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET（约25%）、EGFR//和//三重突变（约20%～40%）和HER2/3等.

目前治疗奥希替尼耐药的主要研究方向包括第四代EGFR抑制剂（EGFR抑制剂）、EGFR/MET双抗体、“奥希替尼+”联合方案等。我们总结了目前已发表研究成果的部分药物和方案。如有相关患者想了解临床试验详情，可咨询临床新药招募中心。

01、EGFR：最常见的耐药突变

大多数接受第三代EGFR抑制剂的患者耐药时间约为1年。现在奥希替尼已经普及了3到5年，患者对第三代药物的治疗产生了耐药性。对第四代EGFR抑制剂药物的需求与日俱增。

EGFR()突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，即突变患者再次对EGFR抑制剂耐药时最常见的突变类型。这种突变主要分为EGFR //和//三种突变两种。

1)第四代EGFR抑制剂“国研”全球领先

目前，第一个进入临床试验的第四代EGFR抑制剂是中国药企研发的新药。该药不针对EGFR等突变，而是专门针对EGFR三代耐药后常见的突变，因此对三代耐药后患者的治疗效果更佳。

目前，临床前试验已经显示出良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行中，我们将密切关注试验结果。

此外，国外药企研发的BLU-945在临床前研究中也显示出优异的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

2)同步？转？一些患者可以从以前的药物治疗中受益

EGFR抑制剂耐药引起的突变也分为顺式突变和反式突变，对耐药后的治疗有重要影响。

我们都知道人类DNA是双链结构。当突变出现在同一条DNA链上时，称为/cis突变，当两个突变出现在不同DNA链上时，称为/突变。. Cis突变在临床上较为常见，约占85%。

但从治疗的角度来看，这些相对少见的突变患者可能更“幸运”——这部分患者对第一代+第三代EGFR抑制剂的组合更敏感。

许多临床应用案例证实了该方案的效果，小规模试验的结果也在ASCO会议上发表。采用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者的中位无进展生存期约为22.5个月，总体缓解率高达88.9%; 对于病情持续进展的患者，耐药的原因有旁路扩增等，未检测到突变或突变。但该方案的缺点是患者在治疗过程中出现的不良反应较为明显，耐受性稍差。

相信很多患者已经从这种治疗模式中受益。我们非常希望研究人员能够进一步优化治疗方案，明确适应症范围，减少或减少不良反应，让更多患者从中受益。

02、MET：分为多个亚型，部分亚型有药品上市

从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET是一种让医生和患者头疼的耐药突变。并且与MET相关的亚型有很多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等。 即使使用相同的药物，这些亚型的疗效也不尽相同，整体情况也不尽相同。理想的。.

直到近两年MET抑制剂和EGFR/MET“双抗体”问世，这些患者终于迎来了新的希望。

1)MET抑制剂：多种新药问世，耐药及脑转移患者可受益

近两年有很多MET抑制剂获批上市，包括第一个获得日本厚生劳动省批准、美国FDA批准的卡马替尼、中国MNPA批准的沃利替尼。这些已经上市的药物和临近市场上市的新药在治疗 MET 突变患者方面显示出比以前的方案要大得多的效果。

其中，瑞普替尼治疗总体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗总体缓解率达到67.9%，两药疾病控制率均超过90% ，缓解持续时间分别为12.39个月和9.72~11.14个月。

在治疗脑转移患者方面也显示出良好的潜力。患者全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率为76.2%；中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。

使用治疗MET外显子14跳跃突变患者，总体缓解率为49.2%，疾病控制率达到93.4%，中位缓解持续时间9.@ > 6 个月。

亚组分析结果显示，新治疗患者总体缓解率为54.2%，疾病控制率达到95.8%，中位缓解持续6.8月；在接受治疗的患者中，沃利替尼治疗的总体缓解率达到46.0%，疾病控制率也高达91.9%。接受化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到13.8个月。

2)EGFR/MET双抗体：“双管齐下”突破耐药困境

既然MET突变是EGFR耐药的最重要原因之一，那么使用双靶点抑制剂，或者说“双抗体”药物，能否将治疗效果提升到一个更高的水平呢？

这种治疗思路也受到了关注。一项使用EGFR-MET双靶点抑制剂治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的I期临床试验初步结果在ASCO会议上发表，引起广泛关注。

结果显示，在接受第三代EGFR抑制剂治疗的47例患者中，总体缓解率达到21%；在 c-MET 扩增和其他突变类型的患者中观察到缓解。

目前，该药与相同靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验正在进行中。有需要的病人可联络医药部了解详情。

3)奥赛替尼+沃利替尼：奥赛替尼耐药后MET异常的“解决方案”

此前，我们多次提到该试验，认为这是一次真正将靶向治疗的“个性化”发挥到极致的临床试验。

本研究主要针对对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。在研究中，所有接受检测的奥希替尼耐药患者将再次接受基因检测，并根据检测结果给予治疗。

例如，如果患者的耐药性表现为MET扩增，那么他们将接受奥希替尼+伏立替尼（国产MET抑制剂）的方案。从目前已经公布的数据来看，这个方案的效果还是相当不错的。

在测试的 20 名患者中，可以评估 17 处病变。这部分患者的总体缓解率为41%，疾病控制率为82%；此外，3级或更高级别不良事件的发生率为30%，3例患者（15%）因不良事件终止联合方案，但无因不良事件死亡。

03、HER3抑制剂：ADC“一家”又出“救命药”，疾控率极高

HER2/3突变也是奥希替尼耐药的主要原因之一。日本U3-1402是HER3抗体偶联药物。在之前的ESMO会议上，研究人员已经公布了该药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！

研究中，86%的患者接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过化疗；患者的治疗线中位数为4线，包括2线EGFR抑制剂治疗。

当然，U3-1402最大的突破意义在于，根据ASCO会议和WCLC会议公布的结果，无论是何种类型的耐药突变，都可以从这种药物的治疗中受益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，对EGFR抑制剂耐药的患者，极有可能等待一款具有“普适价值”的重磅新药。

04、EGFR

除了MET、RET等异常外，还有一种EGFR突变亚型确实让医生和患者头疼不已——外显子20插入突变（）。此类患者被认为不可能受益于包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂治疗，缓解率为0-28%，第一代和第二代药物治疗的中位无进展生存期在3个月内。

在一项筛查晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，患者的中位无进展生存期仅为2.86个月，中位总生存期仅为7.45个月。 10.45个月和25.49个月的EGFR突变亚型，甚至不到三分之一。

当然，在“特效药”诞生之前，医生们也考虑过另一种选择。如果常规方案效果不佳，将药物剂量改为大剂量会有什么影响？

来自荷兰的一项试验使用大剂量奥希替尼（160 毫克）治疗 EGFR 阳性和阴性晚期非小细胞肺癌患者。总共测试了24名患者。结果总缓解率为27%，其中临床完全缓解1例；中位无进展生存期5.5个月，中位缓解持续时间8.2个月，中位总生存期15.8个月。在治疗过程中，21%的患者需要减少治疗剂量。

虽然剂量增加，但27%的缓解率仍与其他报道相近，不良事件发生率也相近，并不理想。对于患者来说，目前更好的选择是在国外已获批上市的两种药物之外，参与该靶点药物的临床试验。

1)EGFR-MET双抗体：缓解率和生存时间，优势显着

随着研究重点的倾斜，越来越多的EGFR抑制剂临床试验进入临床，患者的治疗前景十分广阔。

（TAK-788)治疗总有效率35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

（JNJ-6372)治疗总有效率40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期为22.8个月。

治疗的总体反应率为 27.8%，中位反应持续时间为 6.5 个月。

目前，有许多针对EGFR患者的临床试验。有需要的患者，以及希望参与临床试验和尝试新药治疗的患者，可联系基因医药-临床新药招募中心了解详情，或将病历及联系方式发送至招募中心邮箱（）进行报名。

05、 从癌细胞表面抗原突破：“无视”耐药性

相信很多患者对（）这个名字都有些熟悉。的确，这种药物虽然获批用于肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，错过了各种“突破”的消息。

然而，在2019年的ASCO大会上，成为了一匹“黑马”，再次挖掘出前所未有的新潜力。 + 的组合在治疗对各种 EGFR 抑制剂耐药的患者中取得了优异的缓解率。

其中，对第一代和第二代EGFR抑制剂耐药的患者联合治疗总体缓解率为29%；对第三代EGFR抑制剂耐药患者的治疗总体缓解率为13%；其中，治疗/双突变患者，总体缓解率达到50%！

是一种独特的药物。作为一种大分子药物，其作用部位是癌细胞表面的EGFR受体，而不是小分子药物靶向的细胞内酪氨酸激酶。随着越来越多的小分子药物取代了具有压倒性优势的大分子药物，这种药物再次以“黑马”的身份出现，让人不得不感叹。或许并不是药物在很多情况下无效。，但没有找到该药的最佳适应症，导致该药的“实力”表现不足。

“后奥希替尼时代”，新药来袭，先行试验

除了上述比较常见的耐药突变类型外，少数患者由于RET融合等突变产生耐药，虽然与上述耐药类型的患者不同，已经有新药出现或疗效明确的新药。不过，也有一些临床试验项目正在研究治疗此类耐药突变，如奥希替尼联合舍帕替尼（即LOXO-292)计划等）。

看完这篇总结，相信你已经看到了“后奥希替尼时代”多样化、个性化的治疗方案。但要选择适合自己的，首先要明确自己的耐药突变类型。

随着癌症精准治疗的发展，基因检测已成为每个癌症患者确诊后的必备检测项目。无论是新治疗的患者，还是经过一系列治疗产生耐药性的患者，都应在基因检测的指导下选择最可能的受益方案，真正有效地延长生存期。

奥希替尼耐药，患者靶向治疗“目录”走到尽头？当然不是。无数的研究人员和医生们在不断的书写，扩充这份可以为患者“延续生命”的“目录”，迎来一个跟随着“奥西米尼时代”的“后奥西米尼时代”。

我们衷心希望这些新药的临床试验取得圆满成功，为癌症患者提供更多有价值的选择。