▶奥希替尼一线用药和二线用药的耐药机制

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是非小细胞肺癌患者非常熟悉的一类靶向药物。目前，临床实际使用了三代EGFR-TKI。

接受第一代或第二代 EGFR-TKI() 治疗的非小细胞肺癌患者通常在 10 至 14 个月后出现疾病进展，约 50% 的疾病进展是由于 EGFR 耐药突变的产生。为了克服这种耐药性 药物突变，开发了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼，也称为 ®1。

过去，EGFR阳性患者通常遵循第一代和第二代EGFR-TKI的顺序，耐药后检测到突变，然后是第三代EGFR-TKI1。

但现在，2018年III期研究的最新结果报告称，与第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼可显着延长晚期EGFR突变一线治疗的无进展生存期（18.9 vs 1< @0.2 ) 2. 基于此，一致推荐了包括亚洲患者首个临床指南-2019泛大陆转移临床实践指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南等在内的诸多国际权威指南. 作为EGFR阳性患者的一线用药3,4。

奥希替尼可以显着延长患者的无进展生存期，但也会面临耐药问题。

▶为什么奥希替尼会产生耐药性？

▶耐药后如何克服？

▶奥希替尼一线和二线给药后的耐药机制和后续治疗有何不同？

01、奥西替尼一线治疗耐药机制比二线简单

迄今为止，已经确定了奥希替尼的多种耐药机制，分为EGFR依赖的耐药机制，如EGFR突变、扩增和缺失，以及非EGFR依赖的耐药机制、旁路基因突变、组织学转化和表型改变1 . 奥希替尼对一线药物和二线药物的耐药机制不同，见下表6，7。

无论奥希替尼一线还是二线治疗，耐药后MET扩增和突变占的比例最大，后续的治疗方案也应重点克服这两种基因突变。

奥希替尼一线给药后的联合突变比例低于二线给药（14% vs 19%）。从3种或4种突变的组合也可以看出，一线用药后的组合突变也高于二线用药，后者更简单，可能与肿瘤克隆进化有关。

02、指南建议部分患者耐药后可继续使用奥希替尼

2019年泛亚指南ⅠA推荐，对于EGFR激活突变的IV期患者，如果已经接受靶向治疗（包括奥希替尼），并且已经发生全身进展或局部治疗，在局部治疗后仍有全身进展。如果突变为阳性，则继续使用奥希替尼进行治疗3。

NCCN指南中，对于多发转移患者，考虑停止奥希替尼治疗，改用其他全身治疗；对于进展缓慢或孤立的患者，仍可使用奥希替尼局部治疗。

主要包括以下三种情况4：

① 无症状进展；

②有症状的脑转移（配合脑转移治疗，如全脑放疗等）；

③有症状的全身（颅外）孤立病灶。

03、 重大耐药突变的靶向治疗策略

3.1 个突变

奥希替尼一线耐药后发生率为7%，不会发生，因此后续治疗可换用一代/二代TKI。

但奥希替尼通常在二线治疗后并存，后续治疗相对复杂：

新发现！第一代TKI厄洛替尼患者耐药原因分析

安诺路与厦门弘爱医院孔祥全主任团队合作，发现非小细胞肺癌患者在第一代TKI厄洛替尼治疗过程中出现耐药性。通过高通量测序技术发现了可能的耐药位点。EGFR，并对其耐药机制进行了研究。这是世界上首次报道耐药位点，是对肿瘤临床治疗的一次改进。

①如果缺失和突变在同一条染色体上，即顺式模式，则对当前所有EGFR TKIs耐药，后期可以使用化疗；

②如果两个突变在不同的染色体上，即反式模式，可以使用一代和三代TKI的组合8。

以转突变模式为例9：

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一名 43 岁中国男性右下叶周围恶性肿瘤病变伴右肺门淋巴结和脑转移，分别接受阿法替尼、奥希替尼、奥希替尼联合厄洛替尼、紫杉醇-卡铂-贝伐珠单抗联合化疗（PCB），培美曲塞 + 贝伐珠单抗化疗 (PmB) 作为一线、二线、三线、四线和五线治疗。

五线治疗失败后，用厄洛替尼和奥希替尼来挑战治疗。48天后，神经系统功能下降，停药。奥希替尼二线治疗和PmB方案失败后检测到反式突变。

3.2MET 扩增

对于 MET 扩增的耐药突变的治疗，目前的研究已经证实，使用奥希替尼联合 MET 抑制剂（如克唑替尼）可以成功克服10。

总而言之，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者可以获得更长的无进展生存时间，患者耐受性良好。

从耐药机制来看，无论是作为一线还是二线治疗，突变和MET扩增是奥希替尼继发耐药的主要耐药机制，但一线耐药机制更好、更简单。因此，耐药后应积极开展常规基因检测，指导后续治疗。

对于进展缓慢或病灶孤立的奥希替尼耐药患者，可以继续服用奥希替尼联合其他治疗。对于奥希替尼耐药后无其他治疗靶点的患者，可考虑化疗。

参考

1. 唐 ZH，等。莱特。2018 年 4 月 28 日；420:242-246.

2. JC 等。N Engl J Med。2018 年 1 月 11 日；378(2):113-125.

3. Wu YL, et al. 安。2019 年 2 月 1;30(2):171-21<@0.

4. 2019 NCCN。指导。V3.

5. 国家癌症研究所 (NCI) 癌症术语词典。

6. 2018 ESMO。不：。

7. 2018 ESMO。不：。

8. V 等人。肺 Res。2018 年 4 月;7( 2):S165-S17<@0.

9. Wang Z, et al. J. 2019 Apr;14(4):e81-e82

1<@0. 王 Y，等。肺。2018 年 4 月；118:105-11<@0.