肺癌厄洛替尼对EGFR药物耐药的新机制

时间：2021.12.21作者： 浏览次数：337

厄洛替尼(Trocquer)是治疗EGFR药敏突变非小细胞肺癌(NSCLC)的一线分子靶向药物，但耐药性严重制约其最终疗效。乙醛脱氢酶(ALDH1)催化细胞内乙醛氧化为乙酸，是区分正常干细胞和肿瘤干细胞(CSC)的重要通用标志物，与肿瘤耐药密切相关。然而，为什么ALDH1诱导耐药并不能通过其肿瘤干细胞的表型标记物来解释，但其具体的分子调控机制尚未阐明。探索耐药新机制，寻找克服或逆转耐药的新策略，对靶向药物的临床应用具有重要意义。

近日，一篇名为《Theranostics》的研究论文发表在《生物医学1区》杂志《醛脱氢酶1A1促进活性氧-活性羰基化合物代谢通路诱导肺腺癌产生厄洛替尼耐药》上，揭示了乙醛脱氢酶1A1对埃罗替尼耐药的诱导作用以及活性氧(ROS)-活性羰基化合物(RCS)代谢途径的调控机制，为干预该途径克服肺癌耐药性提供了新的理论和实验依据。研究人员发现，肺腺癌对EGFR肺癌药物厄洛替尼的耐药性可以通过敲除或抑制ALDH1来克服，而外源性高表达的ALDH1可以促进耐药性的产生。非靶向和靶向代谢组学分析表明，依赖ALDH1的耐药细胞ROS和RCS水平显著降低，该途径代谢的关键酶SOD2和GPX4上调。

敲除并抑制SOD2或GPX4可恢复耐药细胞对厄洛替尼的敏感性，这种敏感性可被ROS-RCS清除剂逆转。相应地，ROS-RCS诱导剂也能恢复耐药细胞对厄洛替尼的敏感性。此外，研究发现，SOD2和GPX4基因的转录受ALDH1水平的影响，而ROS-RCS代谢受ALDH1-GPX4-SOD2分子途径的调节。该研究一方面揭示了ALDH1诱导耐药的代谢机制，另一方面也为干预这一代谢途径中的关键分子逆转靶向药物耐药提供了理论依据。