奥希替尼贯穿治疗全程，为晚期伴有21外显子突变患者带来长期生存！

经典案例分享——奥希替尼贯穿整个治疗过程，跨线联合，为晚期EGFR 21外显子突变患者带来长期生存！

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的标准治疗药物。作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼在临床试验和现实世界中均显示出优异的疗效和安全性。随着研究结果的公布，奥希替尼成为首个具有无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双重益处的EGFR靶向药物，打破EGFR固有的药物格局，进入首发队列线治疗选择。

如何制定晚期脑转移的全过程治疗策略以达到更好的治疗效果？以下是浙江省人民医院呼吸内科穆德光教授和彭玲医生团队提供的肺癌临床诊治实例。相信会给大家带来很多启发。

案件清单

病史介绍：

一名50岁女性患者于2017年12月25日就诊，患者1个月前无明显原因出现头痛、肿痛。NRS评分1分，偶有头晕，休息后可缓解；不活动后胸闷，无胸痛，无发热，无咳嗽咳痰；头晕头痛症状加重，视力模糊。

当地医院影像学检查：

肺部 CT：考虑左肺上叶周围的肺癌类型。

头部 MRI：考虑多发性脑转移。

右侧基底节区、右侧枕骨和左侧小脑半球有圆形长T1和长T2信号。病变多位于灰质交界处。增强扫描后可见病灶明显强化；最大病灶呈圆形，中央无强化，脑实质未见明显异常信号，灰质分布正常。

入学检查：

入院体检：神志清醒，精神软，行走不稳，轮椅被推入病房；PS 3 分，头疼，NRS 3 分；双肺呼吸音清晰，未闻及罗音；腹部柔软，无压痛，下肢不肿。

实验室检查：血常规、尿常规、大便常规检查正常；肝肾功能正常；肿瘤标志物：癌胚抗原 (CEA) 183.1 ng/ml。

影像学检查（PET-CT）：

左上叶后尖略高密度肿块，FDG代谢异常增高，周围有少许炎症；病灶周围有几个小结节，无FDG代谢，考虑转移的可能；左肺门、纵隔主动脉弓、左锁骨区多发淋巴结显示FDG代谢增加，考虑多发淋巴结转移；纵隔隆突下的另一个淋巴结显示 FDG 代谢增加，建议密切随访。

肺癌相关检查：

脑脊液检查：脑脊液压力异常升高，脑脊液中发现异常细胞，考虑腺癌。

基因检测状态：2018年12月31日检测，肺活检显示：EGFR 21外显子突变；脑脊液12基因阴性。

初步诊断结果：

左肺腺癌伴脑膜转移；Ⅳb期；EGFR突变。

康复

▍第一阶段：奥希替尼80mg QD治疗

2018年1月，患者被确诊为晚期EGFR+脑转移后，考虑到患者PS评分差、颅内压高，急需缓解症状，立即先服用第三代EGFR-TKI奥希替尼（80mg QD）线款待。服药3天后，患者头痛明显减轻，视力模糊改善；服药7天后，她的活动能力得到改善，头痛症状消失。奥希替尼治疗期间，患者肺部病变明显缩小，颅内转移灶得到有效改善，患者达到PR（部分缓解）。

奥希替尼13个月肺部CT结果

奥希替尼头颅 MRI 12 个月

▍第二阶段：奥希替尼+安罗替尼治疗

奥希替尼80mg治疗14个月后，患者肺部CT显示PD（疾病进展）。根据国家综合癌症治疗网络（NCCN）指南，对于奥希替尼耐药后无症状的患者，继续维持奥希替尼治疗加局部治疗。但患者拒绝放疗，对化疗有顾虑。

由于患者肺部病灶扩大，未进一步行组织活检或液体活检明确耐药机制；且无单药抗血管治疗的二线临床证据，故于2019年2月至2020年4月，患者接受奥希替尼联合安罗替尼治疗方案。

奥希替尼+安罗替尼治疗期间肺部CT结果

2020年4月，患者肺部病变稳定，但肿瘤标志物CEA持续上升。根据指南，无需改变治疗策略；但在与患者及家属沟通后，要求改变治疗方案。是否继续保留奥希尼布？基于小回顾性数据和奥希替尼的脑转移预防效果，研究小组决定继续给予奥希替尼，同时增加腺癌标准化疗方案：培美曲塞+卡铂。

肺部病变CT结果

▍第三阶段：奥希替尼+培美曲塞+卡铂

疗效评价：SD（病情稳定）。具体成像评价如下图所示。肺部病变稳定，头部MRI继续维持CR（完全缓解）；肿瘤标志物 CEA 继续下降。

奥希替尼+培美曲塞+卡铂的肺部CT结果

案例分析

该患者在2017年12月被诊断为EGFR突变IV期后，奥希替尼从一线到三线贯穿了整个治疗过程。在整个治疗过程中，奥希替尼单药治疗的PFS达到了14个月。疾病进展后，采用奥希替尼联合安罗替尼和奥希替尼联合化疗的策略。肺部病变稳定，肿瘤标志物继续下降。目前，患者的OS已超过34个月，仍然健在。

病人治疗过程

关于奥希替尼耐药后的联合方案，临床医生一直在探索抗血管生成药物联合EGFR-TKI能否延缓耐药进程或延长生存获益。安罗替尼是一种新型的多靶点受体TKI，显示出抑制肿瘤血管生成和生长的活性。研究发现，使用不同类型的肺癌细胞系和异种移植模型已发现促进获得性耐药，而安罗替尼通过抑制信号通路来抑制增殖、凋亡和细胞周期[1]。因此，它可能是EGFR突变和获得性耐药患者的潜在治疗靶点。在这种情况下，奥希替尼联合耐药后的安罗替尼为没有耐药靶点突变的患者提供了一种新的治疗选择。

值得注意的是，脑转移是肺癌最常见的远处转移部位之一，脑转移患者的预后较差，使得该类患者成为临床治疗的难点。I期临床研究表明，奥希替尼对软脑膜转移具有突破性作用。41 名患者接受每日剂量的奥希替尼。其中，软膜转移患者的中位缓解持续时间（DoR）达到15.2个月，客观缓解率（ORR）为41%[2]。研究表明，奥希替尼一线治疗可延长患者CNS转移时间，降低CNS进展速度，对CNS转移具有预防作用[3]。AURA 研究表明，在 22 名脑膜转移患者中，

本例为晚期肺癌脑膜转移患者，预后较脑实质转移差。基于奥希替尼进入大脑的高浓度和快速颅内缓解作用，是脑转移患者的首选药物。患者接受奥希替尼治疗以来，颅内病变得到迅速控制，效果持久，直至今年10月患者病情得到良好控制。

奥希替尼治疗前后颅内病变比较

专家评论

奥希替尼是第三代EGFR-TKI。除了对突变有很强的抑制作用外，对普通/等位基因突变也有很强的抑制作用。因此，无论是用于一线治疗还是后线治疗，奥希替尼都能发挥良好的抗肿瘤作用。而且，与二代TKI相比，奥希替尼的入脑能力更强，效果更好。

本例患者已经处于肺癌晚期，EGFR 21外显子突变患者的预后比突变更差。该患者在确诊之初选择奥希替尼治疗是一个非常正确的选择，也是长期生存。关键原因。

值得注意的是，本案中，在患者病情进展后，奥希替尼“跨线联用、上线使用”方案取得突破性进展。患者的病情仍得到很好的控制，仍在接受奥希替尼治疗。联合治疗正在进行中。这提醒我们，在临床实践中，我们可以根据耐药后患者的基因突变检测和疾病进展情况，继续增加奥希替尼的剂量或联合用药，个体化选择最佳治疗方案。

目前，奥希替尼因其生存获益优势已成为各大指南推荐的一线治疗选择。奥希替尼一线治疗后耐药机制已探索，综合基因检测可指导后续治疗。对奥希替尼耐药、进展缓慢或孤立病灶的患者，继续服用奥希替尼联合其他治疗（如放疗）；对于奥希替尼耐药、化疗等后没有其他治疗靶点的患者，可以考虑等待。

专家简介

穆德光教授

浙江省人民医院呼吸科主任

主任医师，博士

海峡两岸医疗卫生交流协会介入呼吸专业委员会委员

浙江省医学会呼吸病学分会常务委员

中国肺癌防治联盟全权管理委员会委员

中国肺癌防治联盟青年委员会委员

中国医师协会呼吸康复专业委员会委员

浙江省医师协会内科分会会员

浙江省医师协会呼吸内科分会青年委员

《国际呼吸杂志》通讯编委；《中华临床医师杂志》特聘审稿人

凌鹏教授

浙江省人民医院呼吸内科

副主任医师、肿瘤学博士

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员

中国医学教育委员会肿瘤转移专业委员会委员

浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会青年委员会副主任委员

浙江省肿瘤靶向与细胞治疗专业委员会青年委员会副主任委员

参考

[1] 连泽等。可以通过非细胞肺中的EGFR-TKIs。ELCC 2019, 129P

[2] CH Yang, et al. 在与非细胞肺和：临床。2020 年 2 月 20 日；38(6):538-547.

[3] 让-等。在 EGFR-非细胞肺中。N Engl J Med。2018 年 1 月 11 日；378(2):113-125.

[4] Chih-Hsin Yang,et al. 非细胞内肺：AURA II。J临床。2017 年 4 月 20 日；35(12):1288-1296.