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2008年,全球约有120万新发结直肠癌病例,约占所有新发癌症的10%,相关死亡人数超过60万人[1]。大肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区非常普遍,粗发病率为40/10万-66/10万,占所有新发病例的三分之二以上。在经济快速增长的发展中国家,如中国,结直肠癌的发病率也在逐年快速上升。中山大学附属第六医院肿瘤科邓艳红
尽管大肠癌对人们健康和社会的负担仍然很重,但近二十年来其治疗取得了很大进展。5年生存率从过去的50%提高到63%,患者的生活质量也得到了提高。得到了明显的改善。上述成绩主要归功于在大肠癌治疗和合理规范用药方面取得的突破性进展。
自1950年代以来,氟尿嘧啶(,5-FU)作为一种基本的化疗药物在临床上被广泛用于治疗结直肠癌。90年代中后期,奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等新型高效化疗药物,以及分子靶向药物西妥昔单抗、贝伐珠单抗相继研制上市,使大肠癌的药物治疗取得重大进展。本文将对上述六种治疗结直肠癌的药物,即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐单抗的作用机制、治疗方案、剂量等进行总结和总结,以提供大肠癌规范用药指导与参考.
1.15-FU
5-FU 是一种衍生物,其中尿嘧啶 5 位的氢被氟取代。进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶(),可抑制胸苷酸合成酶(TS)的活性,从而阻止脱氧尿苷酸(dUMP)向脱氧胸苷酸(dTMP)的转化干扰脱氧核糖核酸的合成( DNA)并抑制肿瘤细胞的生长。
一项对 25 项随机对照研究中近 1,000 名结直肠癌患者的回顾性分析发现,含有 5-FU 的辅助化疗比手术治疗具有轻微的生存优势 [2]。一项随机对照研究纳入了1200例II期或III期结肠癌患者,随机分为单纯手术组、左旋咪唑(LEV)组和5-FU/LEV组。结果显示5-FU/LEV可使复发风险降低40%(P0.0001),死亡风险降低33%(P=0.0007)@) 与单纯手术相比。>[3]。因此,5-FU/LEV 一度被用作结肠癌的标准辅助化疗方案。基于本研究结果,5-FU/LV方案取代5-FU/LEV成为标准的辅助化疗方案。此外,有研究表明5-FU联合高剂量LV与低剂量LV相比,9-12个月相比6-8个月的辅助化疗显示无优势[5]。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 结肠癌临床实践指南推荐 6 个月 5-FU/LV 作为低风险 II 期结肠癌的标准辅助化疗。基于本研究结果,5-FU/LV方案取代5-FU/LEV成为标准的辅助化疗方案。此外,有研究表明5-FU联合高剂量LV与低剂量LV相比,9-12个月相比6-8个月的辅助化疗显示无优势[5]。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 结肠癌临床实践指南推荐 6 个月 5-FU/LV 作为低风险 II 期结肠癌的标准辅助化疗。
5-FU 用于治疗晚期结直肠癌已有 40 多年的历史。单药方案疗效有限,有效率仅为10%-15%。一项纳入 18 项临床试验的 3300 名患者的荟萃分析表明,5-FU 联合 LV 的有效率可从 11% 提高到 21%(P0.0001)[6]。此外,多项研究探讨了5-FU不同给药方式和剂量对疗效和毒性的影响,相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率明显高于静脉推注。注射(22% vs 14%,P0.@ >0000.0@>,胃肠道毒副作用的发生率也较低[7-8]。因此,NCCN 推荐 5-FU 联合 LV 静脉持续滴注作为 5-FU 的标准给药方法。表 1 列出了一些常用的 5-FU 给药剂量和方法。
表 1 常用的 5-FU 给药方案
项目名
给药方式(所有药物均静脉给药)
[5]
/m2 静脉滴注2小时,每周一次×6
5-/m2 是 LV 输注开始后 1 小时的静脉推注,每周一次 × 6
每 8 周重复一次
联合[9]
/m2 静脉滴注 2 小时,然后 5-/m2 静脉滴注 24 小时,每 1 周重复一次
[10]
/m2 静脉滴注2小时,第一天和第二天
随后的 5-/m2 静脉推注,第 1 天和第 2 天
然后5-/m2继续静脉滴注22小时,第一天和第二天
每两周重复一次
[11]
/m2 静脉滴注2小时,第一天
随后5-/m2静脉推注,然后5-/m2/天×2天连续静脉输注46-48小时
每两周重复一次
1.2卡培他滨
卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶药物,可通过肿瘤组织中胸苷磷酸化酶(TP)的高表达转化为5-FU。利用TP在肿瘤组织中比正常组织更高的活性,达到选择性瘤内激活的目的,从而最大限度地发挥肿瘤杀伤作用,减少对正常人体细胞的损伤。同时,2次/天的给药方式可以模拟5-FU连续输注,在药物作用部位提供稳态血药浓度。
X-ACT研究纳入1987例III期结肠癌术后患者,随机分为卡培他滨组和5-FU/LV组。结果表明,卡培他滨组(-,DFS)的无病生存期至少与5-FU/LV组相当,且毒性较低(P0.001)[12 ]. 因此,卡培他滨单药方案也可作为结肠癌术后辅助治疗的标准方案之一。NCCN推荐卡培他滨/m2,每天口服两次,第1-14天,每2周重复一次,对于共 24 周作为结肠癌手术后的辅助治疗方案。
一项比较卡培他滨单药治疗和 5-FU/LV 静脉推注治疗晚期结直肠癌的两项 III 期临床研究的综合分析发现,卡培他滨单药治疗有更高的有效率(2 0.4@>7%vs10.5@>7% ,P0.0000.0@>,两组在疾病进展时间和总生存时间方面差异无统计学意义[13]。卡培他滨治疗晚期或转移性结直肠癌的剂量为2000 -/m2/天,分 2 次口服,第 1-14 天,然后休息 7 天,每 3 周重复一次。
1.3奥沙利铂
奥沙利铂是一种新型的第三代铂类化疗药物。与其他铂类药物一样,它使用 DNA 作为作用部位。铂原子和 DNA 链形成链内和链间交联,阻止 DNA 复制和转录。奥沙利铂与DNA结合较快,对RNA也有一定作用。体内外试验表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药性,另外其骨髓抑制作用较轻,更易与其他抗肿瘤药物联合使用。
欧洲一项国际多中心研究首次证明奥沙利铂联合5-FU化疗在6个月的辅助化疗中优于5-FU/LV方案。该研究共招募了 2246 名 II 期或 III 期结肠癌患者。结果显示III期患者组5年DFS绝对值增加0.9@>5%(P=0.005)[14].-C07进一步研究肯定了奥沙利铂在辅助治疗中的作用,2047例II期和III期结肠癌患者术后随机接受FOLX或5-FU/LV辅助化疗,两组4年DFS分别为73.2%和6<,分别为@7.0% (P0.004)[15].
一项随机 III 期研究比较了伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV (IFL) 方案和奥沙利铂联合伊立替康 (IROX) 方案一线治疗晚期转移性结直肠癌的效果。该方案在有效率、PFS和总生存时间(OS)方面优于后两种方案[16]。NCCN 推荐可作为晚期或转移性结直肠癌的一线标准化疗方案。目前广泛使用的方案,奥沙利铂在第一天采用85mg/m2静脉滴注2小时,给药方法每2周重复一次。阶段性研究在 2034 名转移性结直肠癌患者中比较了奥沙利铂联合卡培他滨。结果显示,两组的中位 PFS 相似(8.0 个月 vs. <
1.4伊立替康
伊立替康是天然喜树碱的半合成衍生物,通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。它可以选择性地作用于拓扑异构酶Ⅰ,在DNA空间构型、复制、重组、转录和有丝分裂过程中具有非常重要的干预作用,引起DNA单链和双链断裂,从而诱导癌细胞凋亡。
该研究比较了伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV(IFL)方案和单独使用 5-FU/LV 治疗 III 期结肠癌的疗效。结果显示IFL组OS(P=0.74)或DFS(P=0.84))未增加,IFL发生中性粒细胞减少组。发热性粒细胞减少和死亡的风险更大[18]。此外,-3项研究和研究发现,伊立替康联合5-FU/LV()方案静脉滴注治疗结肠癌并不优于辅助化疗。 5-FU/LV方案[19-20]. 因此,含伊立替康的方案不适合用于结直肠癌的辅助化疗。
晚期结直肠癌一线治疗的疗效和相关证据来自交叉研究。在这项研究中,患者在开始治疗时使用 OR 方案,并在疾病进展时改用另一种方案。结果显示,这两种方案作为一线治疗时,缓解率(56% vs 54%)和疾病进展时间(-,PFS)(8.5个月vs8.@ >0个月,P=0.26)类似[21]。其他人的三期临床研究进一步支持了这一结论,比较了新治疗转移性结直肠癌的疗效和毒性. 两组患者在缓解率、PFS、OS 等方面均无显着差异 [22] 基于以上证据,
1.5 西妥昔单抗
西妥昔单抗是一种针对人 EGFR 的 IgG1 人-鼠嵌合单克隆抗体。通过抑制受体相关酪氨酸激酶的激活,竞争性抑制EGFR与其配体的结合,抑制细胞周期进程,诱导细胞凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(VEGF)的产生。减少肿瘤血管生成、细胞迁移和侵袭。其次,西妥昔单抗还具有刺激补体介导的细胞杀伤作用和抗体依赖的细胞杀伤作用发挥间接抗肿瘤作用的能力。大量文献报道KRAS基因第12或13位密码子突变的肿瘤对EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗不敏感[23、24]。所以,
该试验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的作用。患者随机接受西妥昔单抗联合或不联合西妥昔单抗。结果显示,对于KRAS野生型患者,加入西妥昔单抗显着改善PFS(9.9个月对比8.7个月,P=0.0 0.0@>[25 ]. 一项随机II期试验OPUS数据的回顾性分析发现,对于KRAS野生型患者,联合西妥昔单抗可提高客观缓解率(57% vs34%,P=0.0027) 和 PFS(8.3 个月 vs0.9@>2 个月,P=0.0064) 显着改善 [26]。值得注意的是,近期的一些临床试验结果表明,西妥昔单抗联合含奥沙利铂的化疗作为KRAS野生型转移性结直肠癌的一线治疗并未带来任何额外的益处。III 期研究-VII 表明,在 FLOX 方案中加入西妥昔单抗并没有带来 PFS 或 OS 的益处。[27] 此外,COIN研究还发现,西妥昔单抗联合或一线治疗KRAS野生型转移瘤与单独化疗相比,西妥昔单抗联合治疗并未延长结直肠癌患者的OS(10.9 @>0 个月 vs10.9@>9 个月,P=0.6 7) 或 PFS(8.6 个月 vs8.6 个月,P=0. @>60)[28]. 目前NCCN指南推荐联合 (先/m2,然后/m2,
1.6 贝伐单抗
是一种 149-KD 的重组人单克隆 IgG1 抗体,针对 VEGF-A。能选择性地与循环血液中的VEGF结合,阻止VEGF与细胞膜上的受体结合,抑制微血管生成,限制肿瘤细胞的血供,降低间质压,增加血管通透性,加速化疗药物的转运,促进肿瘤 内皮细胞凋亡。
该研究是一项 III 期临床研究,将单独 IFL 与 IFL 加贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗进行比较。结果表明:IFL联合贝伐单抗比单独IFL更有效(44.8%vs34.8%, P=0.004), PFS (1 0.6 个月 vs0.5@>2 个月,P0.001) 和 OS(20.3 个月 vs10.4@> 6 个月,P 0.001)得到显着改善[29]。基于这项研究的结果,美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年批准了贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗。 2005年,欧洲药品管理局(EMA)批准贝伐单抗联合伊立替康作为转移性结直肠癌的一线治疗。
综上所述,目前大肠癌的药物治疗主要是以上六类药物。这些药物的规范合理使用,不仅降低了Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者的术后复发率,而且大大延长了晚期患者的疾病进展时间和生存时间,提高了生活质量。基于临床研究数据的规范合理用药是大肠癌治疗的关键。未来的治疗研究仍将侧重于优化化疗方案以提高疗效和减少毒副作用,并针对不同患者实施个体化治疗。设计合理的随机对照临床药物研究是大肠癌规范用药的重要参考。
读者朋友们在日常生活中一定要加强对结肠癌的预防,因为这种疾病会对我们的健康造成很大的危害。患上此病后,一定要及时到医院进行相关检查。那么,接下来给大家介绍一下结肠癌检查的方法有哪些:
1、 血清癌胚抗原(CEA)检查:对结肠癌的检测和诊断没有特异性,其值的增加往往与肿瘤增大有关。结肠肿瘤完全切除后,可恢复到正常值,并可在复发前数周增大。高,因此有助于估计预后、监测疗效和复发率。这是检查结肠癌的好方法。
2、B超、CT或MRI检查:均不能直接诊断结肠癌,但对判断癌的位置、大小、与周围组织的关系、淋巴和肝转移有一定的价值. 本次结肠癌检查主要适用于了解肿瘤在肠道的浸润程度,有无局部淋巴结或远处器官转移。可用于术前分期和术后复查。
3、 粪便检查:通过检测粪便中的肿瘤M2丙酮酸激酶(M2-PK),发现结肠癌患者的M2-PK值是正常人的14倍。因此,粪便肿瘤M2-PK检测为结肠癌筛查提供了一种很有前景的新方法,这也是一种检测结肠癌的方法。
4、X线检查:包括全消化道钡餐检查和钡剂灌肠检查。这项结肠癌检查可以观察结肠的整体外观,是否有多个息肉和多个癌灶,为结肠癌患者的手术治疗提供依据。病理改变的征象首先是肠壁僵硬和黏膜破坏,继而出现不断的充盈缺损和肠管狭窄。空气钡双造影效果更好。
5、 内镜检查:如便血或大便习惯改变,直肠指检无异常发现,应常规行结肠癌结肠镜检查。不仅可以发现各种类型的结肠病变,还可以进行组织活检以明确诊断,避免漏诊或误诊。
以上内容是对结肠癌筛查方法有哪些这一问题的综合回答。希望对各位读者朋友有所帮助。我们平时生活中一定要改变不健康的生活习惯,比如抽烟喝酒等,以减少患结肠癌的可能性。
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