众所期待的ALEX研究发布，在疗效和安全性上都优于克唑替尼

整理：肿瘤信息编辑部 来源：肿瘤信息 在今年的ASCO大会上，发布了预期的ALEX研究，验证了J-ALEX研究的结果，在疗效和安全性方面优于克唑替尼。它会成为 ALK 阳性肺癌的一线治疗选择吗？【肿瘤信息】有幸采访了在中国注册进行III期研究的PI，上海肺科医院周才村教授，为我们讲解ALEX研究。

肿瘤信息：第二代ALK抑制剂此次在ASCO发布了ALEX研究，并发表在新英格兰医学杂志上。不久前，J-ALEX 的研究发表在《柳叶刀》的主刊上。从ALEX和J-ALEX的两个研究来看，你觉得一线的优势是什么？

周才存教授：第一代ALK抑制剂克唑替尼，大家都习惯了。第二代抑制剂，商品名，与第一代抑制剂相比，有很大的改进。ALEX 和 J-ALEX 是两项大规模的 III 期临床研究。在此之前，日本已经进行了I期和II期临床研究，用于治疗ALK阳性患者，包括克唑替尼治疗失败后的患者。非常好。如果患者之前没有接受克唑替尼接受治疗，则缓解率非常高，接近100%。当时听到这个结果的时候，对这么好的数据感到非常惊讶。这项在日本进行的 II 期临床研究最近发表在“JCO”杂志上。中位 PFS 已超过三年。这是划时代的成果，因为过去从未使用过任何一种药物。PFS可以超过2年，而这个药的PFS超过三年，非常令人鼓舞。基于这样的II期研究的良好数据，日本专家启动了J期临床研究，招募了过去未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者，以及化疗失败的患者也可以参与这项临床研究. , 另一组使用克唑替尼。结果表明，疗效很好。PFS 翻了一番。去年报告时，中位PFS还没有达到，已经超过20个月，而克唑替尼组的PFS在10-11个月之间。基于这样的II期研究的良好数据，日本专家启动了J期临床研究，招募了过去未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者，以及化疗失败的患者也可以参与这项临床研究. , 另一组使用克唑替尼。结果表明，疗效很好。PFS 翻了一番。去年报告时，中位PFS还没有达到，已经超过20个月，而克唑替尼组的PFS在10-11个月之间。基于这样的II期研究的良好数据，日本专家启动了J期临床研究，招募了过去未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者，以及化疗失败的患者也可以参与这项临床研究. , 另一组使用克唑替尼。结果表明，疗效很好。PFS 翻了一番。去年报告时，中位PFS还没有达到，已经超过20个月，而克唑替尼组的PFS在10-11个月之间。结果表明，疗效很好。PFS 翻了一番。去年报告时，中位PFS还没有达到，已经超过20个月，而克唑替尼组的PFS在10-11个月之间。结果表明，疗效很好。PFS 翻了一番。去年报告时，中位PFS还没有达到，已经超过20个月，而克唑替尼组的PFS在10-11个月之间。

我们不仅看到了更长的 PFS，而且看到了更高的缓解率。从效果瀑布图可以看出，克唑替尼取得了非常好的缓解率，甚至更好。许多患者取得了很大的 PR，甚至 CR。对比了功效，再来看看安全性。本组比克唑替尼安全，无论是胃肠道反应还是其他副作用；此外，需要减量组的患者也优于克唑替尼。组少了很多。国外评价日本的临床研究为“本垒打”临床试验，疗效和安全性优于克唑替尼。2016年ASCO大会公布后，引起了极大的轰动。今年我们很期待ALEX的学习，因为J-ALEX是在日本做的，而日本的数据能否得到另一项全球III期临床研究的验证尤为重要。今年的ASCO大会上，大家都很期待，ALEX的PFS重复了J-ALEX的数据。克唑替尼组的中位 PFS，研究者评估的中位 PFS 尚未达到，独立审查委员会评估的中位 PFS 为 25.7 个月，而克唑替尼组仍为 10 个月，且PFS 增加了一倍多。同样，安全性优于克唑替尼。因此，安全性和有效性均优于克唑替尼，该药将是未来值得关注的药物。那么接下来我们期待什么呢？期待中国主导的研究，这是来自亚太地区的数据，包括涉及中国的研究，韩国等国家。该临床研究计划将于今年9月结束招生。事实上，今年4月底就已经完成了招生工作。研究结果仍在跟进中。我们希望我们的数据能在明年或明年出来。如果这三项临床研究取得一致的结果，克唑替尼的地位将被取代。

癌症资讯：明年，ALK+晚期治疗在中国上市后是否会改变目前的临床实践？

周才存教授：答案是肯定的。正如我前面提到的，如果包括该研究在内的三项III期临床研究都取得一致的结果，克唑替尼在中国作为一线治疗药物的地位将被取代。

一线适应症将于明年在中国上市。在ALEX和J-ALEX研究中，一线使用中位PFS超过2年（25.7个月和25.9个月），优于一线使用克唑替尼（中位 PFS 约 11 个月），进展后二线使用（中位 PFS 约 9 个月）能更好地控制病情，且与克唑替尼相比，具有更好的安全性和耐受性。此外，它还具有预防脑转移的作用。相信该研究也可以在以中国人为主的人群中重现上述结果，并将一线适应症推向中国市场。预计一旦上市，将广泛应用于晚期ALK+患者的一线治疗，成为新治疗晚期ALK+患者的标准治疗。它也是一种很好的药物。一线PFS数据达到16.6个月。明年在中国的市场适应症是针对克唑替尼治疗失败的ALK+晚期肺癌患者。我们期待这两种药物的上市。

肿瘤资讯：除了ALK通路靶向药物，新的ALK靶向药物也不断涌现，如等，您如何看待ALK药物的未来发展（ALK耐药机制等）？

周才存教授：ALK阳性患者不同于EGFR突变患者。EGFR 突变患者在接受 EGFR-TKI 治疗后可能会发生突变。此时，肿瘤仍以EGFR信号通路为主，但也有c-MET旁路激活、小细胞肺癌转化、鳞癌转化等遗传变化。也就是说，EGFR突变肿瘤比ALK融合肿瘤更狡猾、更复杂，治疗后会越来越复杂。相对来说，ALK途径比较简单。一代药失败后，无需检测。患者可直接用二代药治疗，效果良好。二代故障后，可以再用三代，而且效果也不错。也就是说，在这个肿瘤中，ALK信号通路绝对占优势。由于这条通路是一条主线，我们可以相应地开发出越来越多的药物。目前发展最快，效果差。我们看到一线PFS只有16个月左右，但可以达到25个月以上。目前还有第三代ALK抑制剂。对于 ALK 阳性肿瘤，ALK 信号通路是主轴。因此，可以开发出许多与该途径相关的靶向药物。如果改变组合方式，就会出现新的有效药物。以后这样的药会有很多，但是效果都不好。情况会更糟。由于这条通路是一条主线，我们可以相应地开发出越来越多的药物。目前发展最快，效果差。我们看到一线PFS只有16个月左右，但可以达到25个月以上。目前还有第三代ALK抑制剂。对于 ALK 阳性肿瘤，ALK 信号通路是主轴。因此，可以开发出许多与该途径相关的靶向药物。如果改变组合方式，就会出现新的有效药物。以后这样的药会有很多，但是效果都不好。情况会更糟。由于这条通路是一条主线，我们可以相应地开发出越来越多的药物。目前发展最快，效果差。我们看到一线PFS只有16个月左右，但可以达到25个月以上。目前还有第三代ALK抑制剂。对于 ALK 阳性肿瘤，ALK 信号通路是主轴。因此，可以开发出许多与该途径相关的靶向药物。如果改变组合方式，就会出现新的有效药物。以后这样的药会有很多，但是效果都不好。情况会更糟。也有第三代ALK抑制剂。对于 ALK 阳性肿瘤，ALK 信号通路是主轴。因此，可以开发出许多与该途径相关的靶向药物。如果改变组合方式，就会出现新的有效药物。以后这样的药会有很多，但是效果都不好。情况会更糟。也有第三代ALK抑制剂。对于 ALK 阳性肿瘤，ALK 信号通路是主轴。因此，可以开发出许多与该途径相关的靶向药物。如果改变组合方式，就会出现新的有效药物。以后这样的药会有很多，但是效果都不好。情况会更糟。

肿瘤信息：靶向药物、化学疗法、抗血管生成疗法、免疫疗法等方法如何与靶点可治愈的晚期相匹配？

周才存教授：对于有目标的患者来说，目标的状态是最重要的。我们知道，靶向患者，无论是ALK融合还是EGFR突变，都是非吸烟相关的肺癌。这种肿瘤很傻，突变负荷往往不高。选择性作用于驱动基因的靶向药物比其他治疗方法更有效。对于此类患者，一般先选择一代或二代靶向药物治疗，失败后再行活检，根据耐药机制选择更好的靶向药物。例如，在EGFR通路中，如果在第一代或第二代靶向治疗失败后检测到突变，可以在后续使用第三代药物。第三代失败后，可以再次测试，后续第四代也可以用。医学，沿着这条路一路走下去。对于此类患者，只有在靶向药物失败且没有其他靶向药物可用时，才会补充化疗。这时候化疗联合贝伐珠单抗会有更好的效果。免疫治疗往往排在这组最后，因为这种肿瘤愚蠢，与吸烟无关，治疗突变负荷低，新抗原很少，从免疫治疗中获益的机会很小。对于此类EGFR或ALK阳性患者，其免疫逃逸机制可能与吸烟肺癌患者不同。免疫抑制细胞的作用可能更重要，免疫抑制细胞不受PD-1/PDL-1的调控。然而，我们也知道肿瘤基因是不稳定的。在第一次、第二次之后，而使用第三代靶向药物，癌细胞可能会继续发生基因变化，肿瘤突变负担可能会增加。免疫治疗可能仍有机会，但不是在治疗的早期阶段，而是在后续阶段。对于没有靶点的患者，未来的治疗策略可能是免疫接种或贝伐单抗联合化疗。对于PD-L1高表达的患者（TPS>=50%的患者），免疫治疗的PFS比化疗长，效果更好，OS也有所提高。在 TPS< 50% 的患者中，目前的标准治疗是基于组织学指导。如果是非鳞状非小细胞肺癌，化疗联合贝伐单抗是最好的选择，我们有数据支持。至于鳞状细胞癌，未来的治疗可能是免疫+化疗，但化疗仍是主要的治疗方式。免疫疗法联合化疗与贝伐单抗联合化疗相比如何？目前还不知道。我们期待更多的临床试验和研究成果。本研究以紫杉醇卡铂联合贝伐珠单抗为对照组，其他两组为免疫联合紫杉醇卡铂，紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗+免疫。这个临床试验的结果会告诉我们这样的患者如何选择，这个结果值得期待。我们期待更多的临床试验和研究成果。本研究以紫杉醇卡铂联合贝伐珠单抗为对照组，其他两组为免疫联合紫杉醇卡铂，紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗+免疫。这个临床试验的结果会告诉我们这样的患者如何选择，这个结果值得期待。我们期待更多的临床试验和研究成果。本研究以紫杉醇卡铂联合贝伐珠单抗为对照组，其他两组为免疫联合紫杉醇卡铂，紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗+免疫。这个临床试验的结果会告诉我们这样的患者如何选择，这个结果值得期待。