原发单抗比贝伐珠单抗更优生存(二)单抗生存

《左右大肠癌生存时间差异解读.doc》会员分享，可在线阅读。更多相关《左、右大肠癌生存时间差异解读.doc（9页典藏版）》请访问微博网站搜索。

1、左右大肠癌生存时间差异的解读。结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，在消化道肿瘤中居第三位。它通常发生在左侧结肠，最常发生在直肠和直肠与乙状结肠的交界处，也发生在右侧结肠。两者的治疗方案和治疗敏感性并不完全相同。2016年6月5日的ASCO口头报告是加州大学Alan P.教授等人针对不同解剖部位的结果和转移性结肠癌的存活率进行的回顾性研究。资料显示，原发病灶的解剖位置不仅与药物治疗的效果有关，但也与预后有关。右侧结肠（盲肠和升结肠）原发病变患者的预后高于原发结肠（脾曲、降结肠等）。乙状结肠和直肠）更糟。肿瘤原发部位在左侧结肠的 mCRC 高于右侧的 mCRC 原发部位

2、分号患者生存期明显延长。西妥昔单抗在原发性左结肠患者中比贝伐单抗有更好的生存获益（36 个月 vs. 31.4 个月），而在原发性右结肠患者中，贝伐单抗单抗优于西妥昔单抗（24.2个月对比 16.7 个月）。大量临床和基础研究表明，近端和远端大肠癌的致癌信号通路不同。起源于右结肠的更容易肿胀生长，具有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变；相比之下，起源于左结肠的那些更容易发生浸润性生长。有染色体不稳定性和非整倍性。除了手术切除，化疗药物与靶向药物的联合应用也是大肠癌治疗的重要组成部分。/SWOG()KRAS野生型转移性结直肠癌药物研究

3、 2014年ASCO年会上已经报道了结果，使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗，即（亚叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂）或（亚叶酸/氟尿嘧啶/伊立替康），总体疾病无显着差异生存率和无进展生存率。然而，研究人员在小型系列研究中发现，当结直肠癌的主要病灶在右结肠时，西妥昔单抗无法发挥治疗作用。/ III 期临床研究数据包括 293 名右结肠癌患者和 732 名左结肠癌患者。上述患者的KRAS基因均为野生型。研究结果表明，与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗治疗左结肠癌带来了更长的生存获益（36 个月 vs. 31.

4、四月），最初在右结肠癌中，贝伐单抗显示出比西妥昔单抗更好的生存获益（24.2 个月对比西妥昔单抗）。16.7 月），本研究首次在对两种分子靶向治疗的头对头研究中发现了这一重要的临床现象，即 KRAS 野生型左右结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐单抗存在预后差异。因此，研究人员重新分析了数据，结果显示起源于左结肠的转移性结直肠癌的生存时间更长，西妥昔单抗的治疗效率更高；而对于起源于右结肠的转移性结直肠癌，结直肠癌的生存时间更短，贝伐单抗治疗更有效。然而，上述现象仅发生在 KRAS 野生型转移性结直肠癌中。对于KRAS突变的转移性结直肠癌，解剖位置与生存率和药物治疗有效率无关。达娜-

5、r 癌症研究所对结直肠癌患者进行了一项前瞻性队列研究。138,059 例最初在右结肠，97,311 例在左结肠。分析结果显示，肿瘤最初位于右侧结肠。预后更差，死亡概率比左侧高25%，再次证实解剖位置与大肠癌预后有关。KRAS野生型结肠癌真的应该根据左右结肠的解剖学分类选择分子靶向药物治疗吗？首先，众所周知，贝伐珠单抗作用于肿瘤周围环境而不是肿瘤增殖的信号转导通路。左右半结肠的差异本质上是分子水平的差异。因此，理论上，贝伐单抗的治疗受左右半结肠因素的影响较小。/ 在研究中，贝伐单抗治疗左右结肠癌

6、OS为31. vs 24.，相比西妥昔单抗在左右结肠癌中的OS差异要小得多，差异的原因是更像是左右分号癌自然预后的差异；作为靶向结肠癌信号转导通路的单克隆抗体，西妥昔单抗在左右结肠癌中明显的OS差异明显受左右结肠不同分子表达特征的影响，因此，如果有药物选择左右结肠癌的治疗，那么选择更多体现在西妥昔单抗，而不是贝伐单抗。对于左半结肠癌患者，西妥昔单抗在多家诊所均具有3年以上的一致OS，获益明显。不难得出结论，它是左半结肠癌患者的首选。没有足够的证据得出西妥昔单抗不适合治疗右结肠癌的结论。首先，/研究

7、本报告报道的人群为KRAS野生型，而非全RAS野生型，这在相当程度上稀释了西妥昔单抗对全RAS野生型的治疗益处；其次，包括RAS在内的/RAF下游信号通路如PI3K的激活可能导致野生型RAS患者抗EGFR治疗效果不佳。少数具有RAS扩增的野生型RAS患者也对抗EGFR单克隆抗体表现出耐药性。因此，在突变事件中，更多右半结肠癌的发生和更深入的分子检测可能有助于筛选出真正受益于抗EGFR单克隆抗体治疗右半结肠癌的患者人群。左、右结肠癌的定义 结肠可分为“远端（左）结肠”和“

8、 和直肠。早在1990年，美国密歇根大学就从分子遗传学的角度证实了左右结肠癌的差异，并首次提出左右结肠癌是两种截然不同的肿瘤。事实上，左右结肠的胚胎来源和解剖结构是不同的：右结肠发生在胚胎的中胃肠，左结肠发生在胚胎的后肠；右半结肠由肠系膜上动脉和静脉血供血，主要经肠系膜上静脉回流至右半肝，左半结肠由肠系膜下动脉供血。静脉血经肠系膜下静脉进入脾静脉，然后经门静脉左支进入左半肝。左右结肠癌的流行病学和症状差异。现有资料显示，左侧结肠癌的发病率高于右侧结肠癌。但前者的发病率呈下降趋势，后者呈上升趋势。对美国医疗保险监督、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库的分析表明：

9、近30年来，右半结肠的发病率增加了25.26%。右结肠癌在女性中更常见，并显示出显着的种族特异性；左结肠癌在男性中更为常见，两者在症状上也存在差异（图1)。另外，左结肠癌更可能同时发生肝转移（7.1% vs 1< @1.6%)发生，且常转移至左肝，而右半结肠癌的肝转移多转移至右肝。图1左右结肠癌的症状差异。左半结肠癌的分子特征分子生物学的发展表明结肠癌的基因通路主要是CIN()通路和MSI通路()。CIN通路包括致癌基因的激活和抑癌基因的失活。MSI途径主要涉及

10、和错配修复基因MLH1/MSH2或启动子甲基化的突变，以及生长调节相关基因的突变。这两种基因突变途径显然与结肠肿瘤的部位有关。目前的研究结论表明，左侧结肠癌与抑癌基因（如APC、P53、）、KRAS基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP+）失活有关；而右侧结肠癌则与癌基因激活、BRAF基因突变、MLH1基因甲基化失活、MSI阳性表达有关（图2)。基因分子通路的差异导致结直肠癌的症状和预后。图2左右结肠癌的分子特征。为什么解剖位置会影响疾病的预后？原发病灶的解剖位置影响疾病的预后。原因可能是起源于右结肠的结直肠癌没有临床症状。代码

1 1、型易被忽视，因此诊治时间，即“领先期”相对延迟，导致预后较差。在胚胎时期，右侧结肠起源于中肠，而左侧结肠起源于后肠。原始发育的差异也可能导致产后疾病的预后差异。此外，领先期偏倚、环境因素和流行病学因素也可能与预后有关。比如右侧结肠中梭杆菌较多，这可能是导致右侧结肠癌预后不良的原因之一。此外，RAS和BRAF突变可能与结直肠癌的预后有关。左右结肠癌的预后无疑是临床医生主要关心的问题是左右结肠癌的临床特征和治疗策略的差异。2008年，来自SEER数据库的大样本回顾性生存分析研究发现，右侧结肠癌的平均生存时间比左侧结肠癌短（78 vs 89个月，p 2010

12、 德国的一项研究表明，左结肠癌术后 5 年生存率高于右结肠癌（71% vs 67%，p 总体而言，与右结肠癌相比，左结肠癌癌症（尤其是晚期）生存时间长，预后较好，因此临床上应积极治疗左半边患者，右半边患者预后较差，治疗时应慎重。影响是基于左右大肠癌的差异，越来越多的研究开始观察治疗，尤其是不同原发肿瘤部位靶向治疗的疗效差异，以期给予一些临床启示。 J 在 2014 年 Res Clin 的 AIO KRK-0104 试验中比较了西妥昔单抗的使用，卡培他滨和伊立替康方案或西妥昔单抗、卡培他滨和奥沙利铂方案在转移性结直肠癌的一线治疗中

1 3、的功效。该试验分析了原发肿瘤的位置对患者预后的影响。结果显示左侧原发肿瘤患者的总生存期（OS）（p=0.016，HR=0.63)和无进展生存期（PFS） ) (p= 0.02, HR=0.67) 明显长于右侧。研究人员指出：原发肿瘤部位和KRAS密码子12/13突变状态及应用西妥昔单抗与一线化疗方案中转移性结直肠癌患者的预后相关。左侧的原发肿瘤可能是对西妥昔单抗治疗非常敏感的预测因子。其他研究如CO.17中也观察到了类似的观察结果另一种靶向药物贝伐单抗，也有类似的现象。该研究的回顾性分析发现，贝伐单抗治疗右半结肠癌的 OS 明显低于左半结肠癌患者（15.9 vs

14、。24.2 个月p 与研究结果相似，FIRE-3 研究是第一个与西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合方案一线治疗的“头对头”比较的随机对照临床研究KRAS 野生型 mCRC 患者的疗效。研究的主要结果表明，与贝伐单抗+相比，西妥昔单抗+可延长中位OS期8.1个月，从而降低死亡风险。随后的FIRE-3测试亚组分析结果显示：RAS野生型mCRC接受了一线联合西妥昔单抗vs贝伐单抗治疗。无论 PFS 或 OS，西妥昔单抗组都能更好地摆脱结肠癌。右结肠癌显着延长，左结肠癌OS高达38.7

15、个月，比贝伐单抗长10.7个月，优势明显。2016 年一项新发表的亚洲人群研究纳入了 121 名 KRAS 野生型 mCRC 患者（2007-2013 年），他们接受标准化疗方案联合靶向药物西妥昔单抗或贝伐单抗作为一线治疗选择。研究结果显示，与右侧结肠癌患者相比，西妥昔单抗治疗组左侧结肠癌患者的ORR（70.1% vs 33.3%，P = < @0.024)、PFS(15.0 vs 5.3 个月，P 图3 西妥昔单抗治疗组左结肠癌患者的PFS和OS肿瘤部位改变临床治疗决策？众所周知，

16、因为），分子分型（RAS基因）状态用于制定患者的治疗策略。为了实现更精准的治疗，最大限度地提高患者的生存率，面对新的临床证据，我们需要开始思考肿瘤的原发部位是否是影响临床决策的重要因素之一。以上多项研究结果表明，化疗联合EGFR靶向药物西妥昔单抗可以提高RAS野生型转移性左结肠癌患者3年以上的OS，明显优于单独化疗和贝伐珠单抗。再加上RAS基因，御仔对患者进行了多维度筛查，让接受西妥昔单抗治疗的患者更加精准，获益更加明显，这符合精准治疗的理念。对于右侧结肠，由于其更多的固有分子突变事件和粘液腺癌，BRAF突变的比例更高。看来靶向治疗的疗效不如左半部分，多

17、 许多研究指导我们如何准确筛选和分层这些患者，以最大限度地提高患者的利益。无论在分子水平、临床表现、预后和对靶向药物的敏感性方面，左、右结直肠癌都存在显着差异，这将成为影响临床医生判断预后和治疗决策的重要因素。未来，随着研究成果的不断积累，肿瘤原发部位对肠癌靶向治疗的指导意义必将更加清晰，有望在肿瘤“精准医学”的发展上取得新的成果。西妥昔单抗和贝伐单抗的临床意义是结直肠癌的一线靶向治疗。原发病灶不同，而且两种药物的疗效也不同。这一点对临床有一定的指导意义。对此，他表示：“研究结果告诉我们，对于起源于右结肠的肿瘤，不应使用西妥昔单抗和其他表皮生长因子受体抑制剂。不管KRAS是野生型还是突变型，治疗方法都应该是贝伐单抗联合化疗。”