EGFR突变肺癌的个体化耐药机制是如何应付的？！

2004年肺腺癌EGFR基因突变的发现，为乳腺肿瘤个体化治疗开辟了新方向。含有EGFR突变的肺癌对吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼等EGFR-TKI治疗高度敏感，与含铂双药化疗相比，可显着延长无进展生存期。然而，获得性耐药通常在用药 10-12 个月后不可避免地发生。耐药机制已被广泛研究，可分为1）靶向基因改变、2）旁路/辅助通路激活和3）组织学变化（图）。

EGFR-TKI 获得性耐药的最常见（50-60%）机制是密码子 790 处的错义突变，导致苏氨酸被甲硫氨酸取代。与 EGFR 激酶和 ATP 之间相比，这种氨基酸转换降低了 EGFR 激酶和 EGFR-TKI 之间的亲和力，并导致下游途径的重新激活。，也被称为引起获得性耐药的第二个突变，但它们非常罕见。在这些情况下，癌细胞仍然需要或依赖于 EGFR 通路。编码肝细胞生长因子 (HGF) 受体的 MET 基因的扩增首次被确定为 EGFR-TKI 耐药性的替代机制。在这份报告之后，其他受体酪氨酸激酶，如 HER2、HER3 和 AXL 的异常激活，已被报道。据报道，一些受体酪氨酸激酶配体，如 HGF、FGF 或 IGF，也可导致对 EGFR-TKI 的获得性耐药。同样，下游分子的变化也会引起阻力。这些分子包括 BRAF、PTEN、JAK2、CRKL、DAPK、NF-kB 或 PUMA。获得性耐药的第三种机制是组织学转化，包括小细胞肺癌转化和上皮间质转化（EMT）。这些组织学变化的机制尚不完全清楚。然而，AXL、-1、TGFb通路的激活和下调（（12）被认为是EMT的机制。那么，我们如何应对这些耐药性？对于基因突变，第三代EGFR抑制剂是选择性抑制EGFR-同时保留对野生型EGFR的活性。其中一种药物已获批，反应率约为 60%，无进展生存期约为 11 个月。因此，有必要在疾病进展时再次通过活检检测突变。重要的。我们最近发现导致获得性耐药的其他三个继发性 EGFR 突变也很敏感。旁路激活引起的肿瘤耐药理论上可以与EGFR和相关分子的抑制剂联合使用。然而，由于每种机制的稀有性，尚无明确证据表明这些联合疗法实际上会改善患者的预后。此外，细胞毒化疗仍然是一个重要的策略。根据研究，没有突变的患者接受顺铂+培美曲塞治疗的中位无进展生存期为5.4个月。

即使采用这些策略，癌细胞也足够聪明，可以避免使用其他机制进行治疗。更不用说在特定的治疗压力下突出了单个患者肿瘤异质性的耐药机制。因此，我们还需要利用其他机制的有益武器来治疗肺癌。最近，作用于免疫检查点的免疫疗法在这方面颇具吸引力。这些机制驱动的治疗将把这种致命的疾病转化为更慢性的疾病，最终进入对患者负担最小的可治愈疾病。

关键词：腺癌，EGFR，耐药，

原始来源：

SC04.02 OF TO EGFR

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