一代获得性耐药突变，导致耐药，而奥希替尼（泰瑞沙）

时间：2017-09-25 作者：[转载]

之前我们知道使用第一代靶向药物的患者中约有50%会发生突变，从而导致耐药，而奥希替尼（）适合这部分耐药患者。现在作为一线治疗，您认为依据的是什么原则？

：我们都知道，我们都非常熟悉的奥希替尼是用于有突变的患者。开发这种药物时，它是为EGFR突变患者开发的。而且我们经常给大家介绍，第一代易瑞沙和特罗凯针对的是EGFR等特定靶点。因此，我们的患者可能都有这样一个概念：我们的靶向治疗必须有一个“目标”。我们为什么要做测试？只有发生了突变，治疗才会有效。就像我们打靶子一样，你连靶子都没有，怎么会被打中？所以这是我们靶向治疗最直接的目的。

第三代奥希替尼，虽然研发是针对突变的，但也可以针对19、21等常见的EGFR突变。因此，它具有作为EGFR突变患者一线用药的潜在基础。

“”，从研究的角度，您如何看待上述问题？

：早期研究奥希替尼的人都知道它涵盖了这些常见的EGFR突变。但是在商业化的过程中，有一个考虑，就是如果已经有了一线药物，还要做更多类似的药物，其实是一种资源浪费——真正需要考虑的是，无药可救。那些病。比如克服耐药性是一个比较迫切的需求，所以当时就朝这个方向推进。其实并不是说不能治疗其他病人，只是当时强调的就是这种获得性耐药突变。

有患者表示，即使不考虑经济因素，也不愿意在一线使用奥希替尼。大多数情况下，是因为他们觉得，如果在一线使用奥希替尼这样的强效药物，会影响总体生存率。我想知道你怎么看王老师？因为我们现在得到的数据是无病期（PFS），大约是18.9个月。您如何看待用药顺序？

：关于用药顺序，其实除了我们患者关心的问题，也是我们医生关注的一个重点，因为它涉及到我们的医生如何给患者进行临床推荐。研究中公布的一个数据告诉我们，如果我们把这个第三代EGFR TKI用于一线治疗，给患者带来PFS的时间是18.9个月，大家可能会关心这个PFS时间会有一个问题，什么是PFS时间？ PFS 是从开始使用这种药物治疗到对这种药物产生耐药性的时间长度。

我们在一线使用这样的三代药，也就是在第一治疗阶段，会带来18.9个月，也就是将近两年的无进展生存期，也就是话说这段时间，肿瘤没有发展，甚至没有缩小，疗效其实很好。目前我们临床治疗标准推荐的一线TKI的PFS数据一般在10~12个月左右。相比之下，奥希替尼还有半年多的延期。这对患者来说其实是非常有意义的。证实了第三代TKI在一线治疗领域具有非常好的优势。

另外，医生可能要综合考虑，哪些患者更适合一线使用奥希替尼？ EGFR突变人群本身就是脑转移的高危人群。一旦患者发生脑转移，我们之前没有好的治疗方法，患者的预后很差。即使接受放疗，一般的生存期也只有半年左右。但我们很惊讶地看到，在试验中对脑转移亚组的分析中，对于脑转移患者，第三代TKI的PFS时间更长，效果优于第一代TKI ，而且穿透血脑屏障的能力也会更好。我认为奥希替尼非常适合脑转移患者的一线治疗。

至于其他患者（无脑转移），除了看疗效数据，我们也可能会考虑一些适应症。根据目前的研究，目前的治疗模式是在第一代TKI治疗失败后重新做基因检测，发现有突变的患者会选择第三代TKI。对于这样的患者，总生存期约为 26 个月。该研究仅报告了初步的 PFS 结果，大约为 18.9 个月。其实我们还需要进一步确认：一线使用奥希替尼后，后续的治疗呢？是化疗还是其他治疗？因为对于第三代TKI奥希替尼的一线应用，后续的耐药机制实际上并没有足够的数据。 “患者的后续生存期是多久”可能是决定奥希替尼能否广泛应用于所有EGFR突变人群的一线治疗的非常重要的数据。这是我的一些看法。

海德康：刚才王老师说的很好，我补充一下，因为现在的前提是患者至上。换句话说，在不考虑其他情况时，患者是优先考虑的。在优先考虑患者的前提下，医生必须向患者推荐最好的药物。这些在ESMO会议上做报告的医生也是提倡这种观点的，因为在美国的医疗系统中，医生是考虑这方面的。

如何理解这件事？我只是想打个比方，因为每个人至少都有这样的经历：比如我买了一个新鲜的水果回家，突然发现家里还有剩的水果。我是不是先吃了不新鲜的水果？ ，然后把新鲜的放在第一位？最终的结果是，你总是在吃快速变质的水果，而你永远吃不到那种新鲜水果。说到奥希替尼，我们现在看到的结果给了我们一个非常明确的指示。它是什么？有两种情况，一种是你先用了第一代药，但是用了以后又想留着以后用更好的药。但是现在有一半的人根本没有机会使用这个奥希替尼，因为他们未来产生的突变不能使用这个（大约50%的第一代TKI耐药患者有突变）。所以你的好食物永远不会被吃掉，你还不如一开始就吃。从目前的猜测来看，结果应该是比较好的，应该没有问题。

回答患者的问题

我目前正在服用第一代药物易瑞沙、特罗凯或，可以直接换用奥希替尼治疗吗？

：如果我一直在用第一代TKI，比如我用过易瑞沙治疗，并且确认药物有效，目前不建议停药改用第三代- 一代 TKI。 TKI。因为我们没有数据，我们不知道这对患者是否有好处。所以目前不是很推荐。其实可以等到易瑞沙出现耐药后，通过检测确定是否适合治疗第三代TKI。

“姜”，你在美国工作。我想问一下美国的情况如何？当他们选择这种第一代药物或一线治疗时，他们与中国有什么不同？

：美国遵循了这个指导方针，中国现在遵循这个指导方针，所以基本上是一样的。正规治疗，包括国内正规医院和大医院，应该和美国基本一样。

IV 期肺腺患者已转移至大脑。服用易瑞沙近十个月后，CT显示肿瘤大小无变化，但胸水增加。医生认为耐药性较慢。为了控制病情，我们还使用了一种 药物六次。在此期间，第一代药物易瑞沙并没有停止，基因检测也没有做。但是如果发现EGFR突变是阴性的，要不要试试奥希替尼？

海德康：这涉及先检测后治疗，这在现有的中国肺癌指南中非常强调。在给患者进行靶向治疗之前，我们必须先测试，然后再治疗。为什么要先检测后治疗？首先，对于靶向治疗，要有目标，没有目标就盲目打。命中的几率非常低。肿瘤患者还有一个问题：药物可能不经检测就无效，此时肿瘤就会发展，这可能会延迟患者获得有效治疗的机会。因此，我们目前不推荐对这些未检测到突变的患者使用奥希替尼治疗。

当然，检测方法也是个问题。如果是在不太正式的地方进行测试，可能会不准确。建议你尽量去正规医院或者一些大一点的医院。测试中心将进行测试。因为突变本身的丰度很低，所以我做了一个关于突变丰度的研究。我们常见的 19、21 突变可能在 20-30% 的丰度范围内。但如遇突然变化，一般不超过10%。因此，可能无法达到检测灵敏度。就像临床上一样，为什么我们看到一些没有检测到突变的患者仍然有30%的有效率？因为他使用的检测方法可能达不到我们的要求。因此，如果是否定的，则需要考虑是否是测试方法。

IIIA期EGFR阳性患者能否使用第三代TKI奥希替尼？

：IIIA 阶段非常复杂。它分为四大类： 如果是，他可能可以进行手术。如果他在外面，不管有没有突变，我们的医生建议你先做同步放化疗，因为他有治愈的可能。这就是我们的准则规定的方式。

：我们在会议上讨论的时候，有人问了这个问题，这个临床试验的病人日期是什么时候？绝大多数是三个阶段。不过他的第三阶段应该比较晚，IIIA应该比较高级。必须有其他可用的化疗方法。建议先用那个治疗。

奥希替尼耐药后怎么办？

海德康：其实我们临床上也有一些患者。他们服用了一代TKI，又服用了三代，终于产生了耐药性。对于此类患者，我们一般建议先对患者进行检测，即重新穿刺取组织样本进行检测。对于第三代抗性的原因，其实分为三种可能。

第一种可能是肿瘤细胞仍然依赖EGFR突变作为信号通路，但是会出现三重突变，这是在我们原有的19或21外显子突变和二次突变之外。 , 可能会发生突变。现在认为，这种突变是所有三代 TKI 耐药的共同原因。这样一来，三重突变患者在临床中仍占一定比例。我们可以选择第一代TKI，因为第一代TKI可以覆盖突变。但是我们在选择患者的时候，首先要看他的突变和突变是否在同一个等位基因上：如果是在同一个等位基因上，也就是说如果是顺式，那么一代TKI是无效的。突变和突变必须在不同的等位基因上。这时候可以翻过来重新选择新一代的TKI。换句话说，在临床TKI轮回中，你从一代吃到三代，然后再换回来。有这样的模型可以推荐，但是这样的病人比较少见。

还有一种情况，如果检测到患者有小细胞转化，可以按照小细胞肺癌方案进行化疗。

第三种情况是有旁路激活。例如，我有 c-MET 扩增。你可以用相应的药物试试。也有一些针对三重突变的新药，但目前都处于临床前阶段或临床试验的第一阶段。我们目前不向所有人推荐它们，因为他们不知道其效果。我想最终，对这种第三代 TKI 耐药的患者可能不得不考虑更多的化疗。

海德康：王先生刚才说的很清楚。我想补充的是研究结果。这是什么区别？刚才王老师也提到了，为什么这个异变对特蕾莎这么重要？因为 是一种不可逆抑制剂，它必须能够吸附到 EGFR 靶点，这是它的吸附点。你现在改了之后就吸不进去了，所以功能就降低了。但是对于一代药来说，它是可逆抑制剂，它不依赖于此，所以即使你有这个突变，对一代药来说也没有关系。刚才王老师也提到了这个顺反形式。不同的是，如果你只有突变，没有突变，你仍然相当于一代TKI的目标，所以你仍然可以使用一代。这是对其作用机制的研究分析。

还有一点，我想说，虽然有很多可能性可以尝试，但目前的情况是患者先用一代，再用三代。经过这么多次的治疗，很多病人的情况已经很糟糕了。不好了。事实上，尝试许多新疗法的机会并不多。所以目前我们并没有太多的临床证据来判断哪个方案好哪个方案不好。但现在这个实验出来，可以进一步改写治疗模式，也就是可以更早地使用奥希替尼，我们可能会有更多的机会将它用在这些更早的患者身上。如果它们具有抗药性，我们尝试其他选择，也许我们有更好的机会找到一些有效的治疗方法。

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