抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗在CRC治疗中的价值

近年来，抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗（）在转移性结直肠癌（mCRC）领域发表了较多的临床研究成果。 2012年，美国临床肿瘤学会（ASCO）刚刚在年会上公布的TML()和研究对贝伐单抗的应用模式产生了一定的影响，而同时发表的汇总分析则反映了贝伐单抗在CRC的治疗。我想用这篇文章和同事分析一下这些新数据给我们带来的启示。

TML() 研究在一线和二线使用贝伐单抗的好处

血管内皮生长因子 (VEGF) 是贝伐单抗的靶点，是一种促血管生成因子，它在早期开始并在肿瘤病程中持续发挥作用。临床前研究发现，持续抑制VEGF可以引起并维持肿瘤消退。在近期的非随机观察性研究和研究中，一些接受一线贝伐珠单抗治疗的 mCRC 患者，在疾病进展后，继续接受贝伐珠单抗治疗（即交叉线治疗），中位总生存期（OS）与那些接受贝伐珠单抗治疗的患者相比，疾病进展后停止贝伐珠单抗治疗，时间明显延长。这表明在一线贝伐单抗治疗后，继续使用二线贝伐单抗仍可能使患者受益。

多中心随机对照 TML 研究旨在检验上述假设。共有 820 例贝伐单抗联合一线化疗后首次出现疾病进展的 mCRC 患者随机接受二线化疗联合或不联合贝伐单抗的单克隆抗体治疗，主要观察终点为 OS。两组患者的各种基线特征、一线和二线治疗方案、疾病转移等因素均比较均衡。

本次ASCO年会上公布的研究结果显示，与仅一线贝伐单抗治疗的对照组相比，贝伐单抗跨线治疗组患者的中位OS延长1.4个月（第一次疾病进展后随机分组计算，11.2个月至9.8个月，P=0.0062，图1），死亡风险显着降低了19%。值得注意的是，两组接受各种随访（三线及以上）治疗的患者比例基本相同，因此认为研究组的生存优势是贝伐珠单抗跨线治疗本身带来的，不是后续治疗不平衡引起的。亚组分析显示，无论年龄、体力状态（PS）评分、一线无进展生存期（PFS）、一线化疗方案和转移状态，患者受益相同（图好吧2）。次要终点分析也显示了贝伐单抗跨线治疗的优势：研究组的 PFS 显着长于对照组1.6 个月（从随机化计算5.@ >7 个月 vs. 4.1 个月，P

在安全性方面，贝伐珠单抗治疗延缓疾病进展，延长二线治疗期（研究组平均4.2个月，对照组3.2个月），所以总化疗药物的剂量更高。但研究组3级及以上不良反应发生率仍与对照组相似（64% vs. 58%），导致化疗停止的不良反应发生率也相似（13%） 9%）。两组3级及以上各种化疗相关不良反应的发生率基本一致，这印证了之前的数据，即贝伐珠单抗不会增加mCRC患者化疗的不良反应。在与贝伐珠单抗相关的不良反应中，研究组高血压、出血等3级以上不良反应发生率较高（分别为12%和26%，对照组为7%和9%）。两组之间其他已知不良反应的发生率相似；研究组中仅有2%的患者因不良反应停止贝伐单抗治疗，体现了贝伐单抗跨线治疗的安全性。

TML研究带来多重启示：首先，该研究首次证明了贝伐单抗跨线疗法在随机对照设计下可为mCRC患者带来明确的OS和PFS获益，从而提供贝伐单抗抗先线治疗提供了一种新的安全有效的二线治疗模式，这在贝伐单抗在 mCRC 一线治疗中使用越来越多的背景下尤为重要；其次，贝伐单抗在研究中的效果 死亡和疾病风险的降低分别达到了 19% 和 32%，与以往贝伐单抗仅在二线应用中的获益范围相差不大研究（死亡和进展风险分别降低了 25% 和 39%），表明交叉线治疗的益处并未因贝伐单抗一线治疗而减少，但也证明了持续抑制 VEGF 可以带来更大的生存效益；再次，本次研究中贝伐珠单抗跨线治疗的优势主要体现在肿瘤的长期稳定性而非短期缓解率的增加，提示临床上长期生存而非影像学缓解应作为判断贝伐单抗跨线治疗获益的标准。

研究指导mCRC双靶向治疗方向

表皮生长因子和 VEGF 介导的信号转导通路具有广泛的相互作用。靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的单克隆抗体也已被证实对 KRAS 野生型 mCRC 患者有效。许多学者都尝试针对mCRC患者的VEGF和EGFR进行双重靶向治疗。

小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼通过抑制EGFR的细胞内信号转导发挥抗肿瘤作用，在肺癌领域取得了巨大成功。在临床前研究中，厄洛替尼和贝伐珠单抗在抑制肿瘤生长方面表现出协同作用。

III 期多中心随机对照研究旨在测试厄洛替尼联合贝伐单抗 + 一线化疗的有效性和安全性。研究人员将 700 名接受贝伐单抗联合一线化疗且疾病没有进展的 mCRC 患者随机分组。他们接受贝伐单抗联合或不联合厄洛替尼的维持治疗，直至疾病进展。本次ASCO年会上公布的最终数据显示，贝伐单抗联合厄洛替尼可进一步显着延长患者的PFS1.2个月（从完成化疗随机化5.@> 75个月对比5.@>4.57个月，P=0.005，图3）.不良反应方面，联合厄洛替尼组腹泻和皮疹发生率增加，但治疗周期数和剂量组中贝伐单抗的强度不受影响。

图基于贝伐单抗联合厄洛替尼的一线治疗可进一步显着延长PFS

研究结果提出了双重靶向治疗的研究方向。未来有可能形成新的mCRC治疗模式。其OS和KRAS分层疗效数据值得进一步关注。

总结分析突出了贝伐单抗的标准状态

贝伐珠单抗在mCRC一线和二线治疗领域的多项研究成果确立了其标准治疗的地位，并得到了meta研究所的证实。但是meta分析一般只包括发表在期刊上的研究成果，数据存在一定的滞后性，这也限制了亚组分析的全面性。

在本次 ASCO 年会上，一项汇总分析纳入了 7 项使用贝伐单抗的随机对照研究（一线治疗研究/2192/0780、，以及，和二线治疗研究），患者总数超过3700.

结果表明，贝伐珠单抗可将 mCRC 患者的死亡和疾病进展风险分别降低高达 20% 和 43%，从而显着延长患者的中位 OS 和 PFS 2.6 个月。 （图4）和2. 4个月，研究间获益趋势可重复。亚组分析进一步表明，无论联合单药或双药，以伊立替康或奥沙利为基础的铂类化疗，贝伐珠单抗均可无论患者的KRAS状态如何，都带来显着的PFS优势。在安全性方面，贝伐单抗各种3级及以上不良反应的发生率低于10%。

这项汇总分析更全面地反映了贝伐单抗可以安全地为具有广泛特征的患者带来明确的益处。

■概要

综上所述，贝伐珠单抗不仅在 mCRC 的一线和二线治疗中确立了标准地位，本次 ASCO 年会上公布的 TML() 研究也有望为 mCRC 开辟新的跨线治疗 Mode，研究的双靶向治疗模型也可能成为mCRC治疗研究的新热点。