哪个才是最优治疗策略？单抗问世之前

在转移性结直肠癌患者的初始治疗中，氟嘧啶、伊立替康和贝伐单抗，这三种药物应该依次增加，还是三种药物联合使用？哪种治疗策略最好？of of of 发表的一项研究表明，与最初的三药组合相比，顺序添加药物的非劣效性尚未得到证实。

研究背景

在贝伐珠单抗问世之前，已有研究对氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康这三种药物作为治疗转移性结直肠癌的序贯药物增强疗法进行了评估，发现它们与最初的三药方案相比较患者，总生存期还不错。血管内皮生长因子抗体贝伐单抗问世后，多项研究证实其联合化疗治疗转移性结直肠癌可延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提示该药也可用于作为序贯药物治疗的一个组成部分。一项非劣效性对照研究，试图探索哪种选择是未经治疗的转移性结直肠癌患者的最佳一线治疗策略。

研究方法

主要入选标准为：年龄≥18岁、ECOG 0～1、IV期、组织学证实为结直肠癌、器官功能良好、肿瘤不可切除或患者不愿手术、≥1个可测量病灶。分层因素包括：白细胞（8,000/μL vs 8,000/μL）、碱性磷酸酶（<300 U/L vs ≥300 U/L），以及之前是否有辅助治疗。

主要疗效终点是治疗策略失败时间 (TFS)，定义为从随机化到伊立替康治疗失败的时间。取90% CI，将单边α水平设为0.05，将非劣性阈值设为0.8。如果证明序贯治疗与 TFS 初始三药治疗相比具有非劣效性，则将比较 TFS 期间的症状毒性，以确定哪种治疗策略更好。次要终点是每个分子类型亚组的疗效指标，以及安全性和耐受性。

本组共纳入421例患者，随机分为A组（212例）或B组（209例）。中位年龄分别为 71 岁和 69 岁。最初的研究方案基于卡培他滨（卡培他滨 + 伊立替康）。后来，越来越多的证据表明，贝伐单抗与联合用药（氟尿嘧啶+伊立替康）的疗效相似。后来修改方案，以氟尿嘧啶和卡培他滨静脉滴注为主。一旦患者选择卡培他滨或 FU，他们将不会在整个研究治疗期间更换药物。

A组治疗：先给予FP（卡培他滨或氟尿嘧啶）+贝伐珠单抗，第一次进展后继续贝伐珠单抗或贝伐珠单抗治疗。B组治疗方案：开始时贝伐单抗+或+贝伐单抗治疗。

治疗对疾病进展、不可接受的毒性、完全缓解或医生/患者决定终止或改变研究治疗。处理过程如下图所示。

治疗分配流程图。CR，完全缓解；NoT，无药物强化治疗；NT，新治疗（非研究治疗）；PD，疾病进展；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；SD，病情稳定；TFS，到治疗策略失败时间

研究成果

疗效

A组和B组的中位随访时间分别为36个月和33个月，中位治疗时间分别为7.4个月和6.7个月。A组212例患者中，80例（37.7%）进入药物强化阶段，其余132例未进入药物强化阶段，68.3%因为他们没有发生进步。在 A 组的整个研究治疗期间，63.2% 的人在某个时间点接受了伊立替康治疗。B组100%的患者接受了伊立替康治疗。

A组和B组总人口的TPS中位数分别为9.6个月和9.9个月。HR0.86，90% CI0. 73~1.02，超过预设非劣性阈值0.8，结果未能证明序贯药物增强疗法不劣于初始联合疗法 TFS。

亚组分析显示，在 RAS/BRAF 野生型患者中观察到初始联合治疗的益处（HR，0.61；90% CI，0.46~0.82；P= 0.05），但未见于 RAS 突变体（HR，1.09；90% CI，0.81~1.46；P=0. 58）. 使用Cox比例风险回归模型分析表明RAS突变状态与研究组之间存在交互作用（P=0.03）.

两组的中位 OS 无显着差异（HR，0.84；95% CI，0.66~1.06；P=0.14） 疗效结果见下表。

桌子。总人群及各分子亚型组的疗效结果

毒性反应与安全

计算两组的毒性评分，即每个治疗周期有症状（2～5级）不良事件的数学平均值。结果表明，A组毒性评分优于B组（A组数学平均值0.6，标准差0.7；B组数学平均评分0. 7、标准差0.7）.与研究相关或无关的≥3级不良事件A组为80.7%，B组为77.1%。

分析结论

本研究中，序贯药物增强治疗与初始联合治疗相比，TFS HR为0.73~1.02，超过预设的非劣效性阈值0. 8。 - 序贯药物增强治疗的劣效性尚未得到证实。在 RAS/BRAF 野生型患者中，初始联合治疗明显更好，HR 0.61（90% CI，0.46~0.82；P=0. 05），这似乎也解释了为什么序贯药物增强疗法在一般人群中没有被证明具有非劣效性；而在 RAS 突变的患者中，序贯药物增强疗法似乎对初始治疗有效联合治疗 同样，RAS 状态可能是指导治疗策略的重要因素。

原始来源：

DP、冯 L、T 等。,, 和: A,-(AIO )[J]. 临床医学杂志, 2019,37(1):22-32.