郑媚美博士：这项尼耐药后脑膜转移的疗效研究

郑美梅博士指出，从结果来看，这项研究主要有三个方面值得关注：

一是奥希替尼耐药后脑膜转移的分子特征。我们可以看到不同于颅外的独特突变，包括潜在的耐药机制；

奥希替尼在LM患者中的耐药机制（来源：WCLC 2021）

第二，一旦发现潜在的耐药机制，能否通过针对耐药机制的治疗来控制脑膜转移？目前的数据表明，一些患者可以受益，尤其是临床症状的缓解；

基于CSF的匹配靶向治疗（来源：WCLC 2021）

三是能否在耐药后保留奥希替尼的基础上，结合化疗等其他治疗方式。目前的数据表明，奥希替尼似乎更适合继续使用。

不匹配治疗组继续接受奥希替尼治疗疗效（来源：WCLC 2021）

最后，郑博士强调，“本研究是基于回顾性研究，样本量相对较小，结论性结论仍需要前瞻性、更大样本量的研究。”

研究假设：针对“中枢神经系统转移”的匹配靶向治疗模型

2021年7月，国际肺癌研究协会（）发布了以血浆液体活检为主的晚期液体活检共识[3]；基于脑脊液和中枢神经系统转移的液体活检的应用仍处于共识中。只是一个研究方向——结合这样的背景，或许可以更好地理解这项研究的变革价值。

图：获得性驱动基因靶向治疗耐药后的液体活检和组织再活检（来源：JTO）

以前的研究表明，脑脊液可以预测奥希替尼对脑膜转移的影响。该研究旨在进一步针对对奥希替尼耐药的患者。两项研究的结果先后对应了这个假设：可以尝试将CNS转移与靶向治疗的诊疗模式相匹配。

此外，基于血浆的液体活检对脑脊液液体活检的启示在于，除了方便和低创伤外，液体活检的最终价值应该在于预测治疗效果和提示生存预后。

目前有非常充分的证据表明血浆液体活检可以补充组织活检，达到指导治疗的作用；对于脑脊液，借鉴这样的研究思路，应该进一步证明脑脊液中检测到的分子变异对指导治疗的价值，或许可以靶向，或许是耐药位点，相应的治疗最终可以有效控制颅内转移。这次选定的口语研究提醒了这一点。

吴一龙团队提出的“基于CSF指导LM治疗”的假设框架（来源：WCLC）

未来的启迪：转型与前瞻、诠释与融合

在所选口服研究的结论部分，未来可能会考虑对奥希替尼治疗后 LM 进展的患者进行基于 CSF NGS 的生物标志物匹配治疗。对此，吴一龙教授团队解释道：

“基于CSF NGS的生物标志物匹配疗法的内在逻辑是：CSF确实可以检测到奥希替尼的明确耐药机制；基于此，本研究还发现部分患者可以从匹配疗法中获益，尤其是临床获益。

然而，一方面，奥希替尼耐药的治疗模式仍在探索中，尤其是——；另一方面，CNS转移具有先天特殊性，包括血脑屏障可能对药物起效有影响，疗效评价尚未完全统一。有症状和无症状状态的标准和局部治疗干预。此外，这是一项回顾性研究，因此我们必须小心避免过度解释和应用结果。我们真正希望的是，这项研究能起到揭示未来探索方向的作用。”

对于转化研究，从到床是一个永恒的话题。未来的探索方向具体指的是什么？吴一龙教授团队认为，应该从CSF检测到的分子突变是CNS转移的驱动突变还是突变的驱动突变，以及是否可以干预的角度来探讨；进一步的前瞻性研究证实，对这些突变的干预可以为中枢神经系统转移患者带来益处。. 这可能还有很长的路要走。

最后，临床如何看待液体活检实际应用的前景？吴一龙团队乐观地认为，目前国内部分药企的检测技术可与欧美其他FDA批准的技术相媲美。例如，今年刚刚发布的项目[4]评估了不同检测平台的稳定性和可靠性（由FDA发起）。)，来自中国的平台业绩表现良好；脑脊液的检测不同于血浆，它只需要相对较低的深度即可覆盖最常见的热点突变。

然而，对于临床研究人员来说，一个非常重要的问题可能是：面对同样可靠的基因检测报告，如何解读和整合不同平台的结果？这可能需要行业和临床研究人员进行更多的合作探索。

（郑美美、李洋、吴一龙）

参考资料：

[1] 由 CSF 在 EGFR-。#OA16.03

[2] With and for in EGFR-.. 2021 Feb;16(2):250-258.

[3] for Non-Cell Lung: A from The for the of Lung (), of (2021), doi:

[4]。的 DNA 为。纳特。2021 年 9 月；39(9):1115-1128.