奥希替尼耐药机制总结分、非EGFR通路激活及小细胞转化

第三代EGFR药物奥希替尼（）在临床上应用广泛，其疗效可以说是领先于其他TKI，但也难逃耐药性问题。随着耐药患者的增多，如何应对奥希替尼成为医患双方的热门话题。

近日，吴一龙教授团队在外文期刊上发表了奥希替尼耐药及未来用药趋势的后期治疗方案，以及耐药后个性化解决方案的详细分层分析。今天小编就带大家一起来看看吴教授的见解。

第三代TKI耐药机制总结

分为EGFR、非EGFR通路激活和小细胞转化，不同三代药耐药原因不同

目前，对于第三代EGFR靶向药物（TKI）在后台使用中产生耐药机制的研究较多。本文件主要讨论奥希替尼在后线耐药的机制和治疗方法。近年来，随着NGS（Next ）的逐步普及，第三代TKI的耐药机制也被广泛探索。已经有了初步结果。吴一龙教授总结了下图。

上图显示了多项研究和分析中奥希替尼耐药后的基因突变类型，并且突变可以重叠。

1. EGFR通路再激活是耐药的主要原因

耐药的原因涵盖多种基因，包括EGFR、MET、HER2、、KRAS、BRAF和RET。EGFR相关耐药机制主要是其他三级通路的激活，敏感突变除外。最常见的是突变，这可以在对不同的第三代药物（奥希替尼和）产生耐药性后出现。其他二级三级 EGFR 突变包括 G796、L718/G724、G724。有趣的是，G796、G724、L718 的出现也可能伴随着缺失。

除了上面提到的三级突变外，在耐药后的患者中也发现了一些新的EGFR突变，例如，。此外，奥希替尼耐药后5%以上的患者会发生EGFR扩增。

2.多旁路和下游通路激活

除了 EGFR 通路外，另一种主要的耐药机制是 MET 扩增。奥希替尼耐药5-22%后，发生MET扩增。其次是突变，占5-13%。其他包括 KRAS（G12、G13、Q16、A146）、BRAF 突变或融合、HER2 扩增、FGFR/RET/融合和细胞基因周期变化。

奥希替尼耐药后会出现其他复杂的突变。细胞研究表明，并非所有检测到的通路激活都是产生耐药性的原因，一些基因突变实际上对奥希替尼的疗效没有影响。因此，探索出有效的突变途径也是未来专家研究的一大重点。

3.病理类型转换

除了基因层面，奥希替尼耐药后，肿瘤的病理类型往往会发生转化。其中，小细胞肺癌转化的发生率为2-15%。其他包括鳞状细胞癌转化和大细胞神经内分泌癌转化。

当然，不同的三代 TKI 的耐药机制也不同。比如奥希替尼耐药后C797的突变率占14%-25%，只有2-5%，而国产药阿维替尼()耐药则没有看到C797突变，如下图所示。

上图为探索另外两个第三代EGFR靶点药物和阿维替尼的耐药机制。不同的第三代 TKI 耐药后机制不同。

耐药后治疗探讨

传统化疗进化为精准治疗，治疗方案逐渐个性化

耐药后的第一步是判断成像（CT）下的进展模式。如果是无症状或有症状的局部进展，NCCN 指南建议继续使用奥希替尼并进行局部治疗（放疗和手术）。对于多发转移和快速进展，NCCN 指南推荐含铂双药化疗。最新的泛亚肺癌指南还推荐含铂双药化疗（推荐级别：I，A）或卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗（推荐级别：IV，C）。因此，对于奥希替尼耐药的后处理，化疗仍是临床考虑的总方向，如下图所示。

除了化疗，为了提高疗效，靶向治疗、新药研发等更有效的方案也逐渐被探索和报道，以克服耐药性。耐药性管理的原则正在从传统的化疗方案向死板的化疗方案转变为精准、分层、科学的序贯用药模式。吴一龙教授也向我们展示了未来的用药趋势（如下图），下面会详细讲解。.

1.EGFR 二次（主要）突变的组合程序

突变类型分为顺式(cis)和反式()。第一代EGFR-TKI联合第三代TKI奥希替尼可以治疗反式突变。下表病例报告显示，2例患者在奥希替尼耐药后接受奥希替尼+厄洛替尼治疗，经奥希替尼+吉非替尼治疗后达到部分缓解（PR）。分别持续了3个月和1个月。对于顺式突变，可以用布加替尼来克服。临床上也有布加替尼+贝伐珠单抗+奥希替尼的成功案例，也有布加替尼+西妥昔单抗的成功案例。

2.非EGFR继发突变的组合策略

对于其他旁路激活，治疗原则是EGFR-TKI（主要是第三代TKI）结合突变靶点的相应TKI。在对 MET 扩增和缺失的奥希替尼耐药的患者中，埃克替尼（国内第一代 EGFR-TKI）联合克唑替尼（MET 抑制剂）治疗实现了 3 个月的 PR。另外两名 MET 扩增的阳性奥希替尼耐药患者通过奥希替尼联合克唑替尼获得 PR。也有MET扩增的病例报告，使用克唑替尼作为单药也有效，但克唑替尼+Och方案取得进展后无效。

也有奥希替尼耐药后其他类型突变的病例报告：

①奥西替尼+BLU-667对-RET融合有效；

②-ALK融合治疗奥希替尼+阿莱替尼达到6个月PR；

③(GOPC)-ROS1重排奥希替尼+克唑替尼达到2个月PR。

3. 病理类型转化：转向化疗

第一代EGFR-TKI耐药后的小细胞（SCLC）转化对化疗有效。同样，奥希替尼耐药后SCLC转化的经典EP方案（依托泊苷+卡铂）化疗也有效。2例报告（其中1例为奥希替尼原发SCLC转化引起的耐药）。除了化疗，其他小细胞肺癌的治疗药物（如Rova-T等）是否也有效？需要进一步的研究来证实。

4.奥赛替尼可作为超保用药：在不同的第三代 TKI 之间顺序给药或“重新挑战”奥赛替尼

之前说过第三代药物的耐药机制不同，也就是说同样升级为第三代TKI，不同药物之间也存在一定的异质性。因此，临床上尽量在耐药后使用第3代TKI。另一种挽救耐药性的方法是第三代 TKI。

共有两项研究分别报道了耐药后奥希替尼或序贯奥希替尼的疗效。其中9例EGFR突变患者在耐药后接受奥希替尼治疗。结果显示ORR（客观有效率）为33%，DCR（疾病控制率）为77%。序贯奥希替尼显示出持久效果后，有2例原发性耐药脑转移患者。在另一项研究中，一名耐药患者接受了奥希替尼治疗，取得了良好的效果。但要明确奥希替尼能否作为其他3代TKI耐药后的最终保证治疗方案，还需要在基因层面进行更多研究。

此外，奥希替尼耐药后，先穿插其他方案（如化疗），进展后再使用奥希替尼。也可以看出部分患者是有效果的。这种方法被称为奥希替尼“再挑战”。

除了上述比较多的临床报告外，各种新药和新的联合方案也在不断开发中，并取得了令人振奋的初步成果。

1.奥西替尼联合

在今年的ASCO大会上，公布了奥希替尼联合抗生素耐药（EGFR单克隆抗体）治疗EGFR靶向耐药患者的研究结果。在第三代靶向药物进展后的患者中，双药联合的有效率为13%。发生共突变有效率50%，PFS6.4个月。

2.HER3靶向新药：U3-140

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3() 表达。EGFR靶向耐药患者（包括1/2代TKI和奥希替尼）被纳入1期临床研究。所有患者的肿瘤均缩小，中位缩小率为29%，DCR达到100%！U3-14-2 可有效激活继发于 EGFR-TKI 耐药性的不同途径（包括 HER2、CDK4）.

3.EGFR和MET双抗体：JNJ-372

1 期研究包括 108 名已接受治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。在后线治疗中，ORR高达30%，疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和过去对奥希替尼的耐药性。

4.“第四代”EGFR靶向药物：JBJ-04-125-02

JBJ-04-125-02对和（研究未说明是顺式还是模式）共突变肿瘤有很好的抑制作用，与​​奥希替尼联合使用可以有更好的效果。

5.其他研究项目

还有一些克服耐药性的联合方式，包括奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗耐药，奥希替尼联合EP化疗治疗SCLC转化，第三代EGFR药物联合曲美替尼/O药物治疗TKI耐药患者，联合CDK4/6抑制剂、吉非替尼、第三代TKI联合AXL抑制剂、BCL-2抑制剂、BRAF抑制剂等。返回搜狐查看更多