晚期EGFR突变型患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题

所有晚期EGFR突变患者都必须面对的一个情况就是TKI耐药问题！面对这个困难，NCCN指南推荐所有接受过TKI一线或二线治疗的患者：如果患者有突变，推荐第三代TKI奥希替尼；如果没有突变或傲世耐药患者，建议标准化疗。可惜铂类化疗的中位PFS只有4、 5个月左右，效果非常有限！然而，随着研究的不断发展，免疫疗法终于向着正驱动基因迈进了！今年，、、等PD1/PDL1已经交出了EGFR靶向耐药的好数据。1.替利珠单抗联合化疗

治疗靶向耐药EGFR+

该研究纳入未接受全身化疗且在第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后疾病进展并确认为阴性，或阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变患者40例，del 19突变21例，EGFR突变17例，其他EGFR突变1例，脑转移8例（20%），92.5 % 用过 1 或 2 代 EGFR-TKI，55% 用过 3 代 EGFR-TKI，47.5% 用过 1/2 和 3 代 EGFR-TKI，37.5% 用过抗-血管生成药物之前。. 患者接受替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是主要研究终点。

结果显示，32例患者的客观缓解率为59.4%、0.6%，至缓解时间的中位为80（范围41-93）天，中位无进展生存期）而总生存期尚不成熟，截至2021年7月13日，本组仍有26名患者继续接受治疗。

17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%，DCR率为88.2%，而14例突变的ORR为42.9% ，DCR 为 92.9%，但无显着差异。

安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%患者停药。药物不良反应所致。2.阿替珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂

+ 化疗治疗驱动基因阳性

阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期的多中心回顾性研究。

2015 年 7 月至 2021 年 7 月期间，97 名晚期患者纳入研究，中位年龄为 60 岁，95% 的腺癌，47% 的脑转移，13% 的软脑膜转移和 36% 的肝转移。EGFR+68例，ALK融合4例，KRAS突变10例，RET融合2例，跳跃突变2例。在 68 名 EGFR 突变患者中，31 名之前曾接受过奥希替尼治疗。

53 名患者接受了阿蒂珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇，43 名患者接受了阿蒂珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 培美曲塞。

在 73 名可评估患者中，%、%、中位 PFS5.4 个月；%,%EGFR突变患者（51例），中位PFS5.1个月；脑转移患者（35例）%，%，中位PFS5.8个月；%，%，软膜转移患者（12例）中位PFS4.3个月；肝转移（28 例）%，0.5%，中位 PFS5. 1 月。

在 ITT 人群中，脑转移患者的中位 OS 8.85 个月，中位 OS 8.1 个月，软脑膜转移和肝转移患者的中位 OS 5.7 个月 中位 OS EGFR突变患者的8.6个月，EGFR突变患者的中位OS7.6个月。

34%的患者需要减少化疗药物的剂量。培美曲塞比紫杉醇耐受性更好，还原率更低。5 名患者因结直肠梗阻、颌骨坏死、蛋白尿、肾功能障碍和咯血而停用贝伐珠单抗。一名患者因过敏反应停药，两名患者因免疫相关不良反应阿特珠单抗而停药。2 例患者死于胃肠道穿孔。

3.新帝利综合治疗

EGFR靶向耐药在2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，公布了-31研究的最新数据。这是第一次发布中间数据结果！研究中的联合免疫计划表现非常好，与化疗组相比，显着延长了中位 PFS：6.9 个月 vs 4.3 个月！

会上显示，-31的3期研究已达到主要终点。本研究旨在评估信迪利单抗联合或不联合化疗对经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 阳性局部晚期或转移性非鳞状患者的有效性和安全性。中央研究。

该研究共纳入444名患者，均为EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状细胞，分为3例：

（1）一、二代EGFR TKI治疗进展转阴；

（2）一、二代EGFR TKI治疗进展阳性，三代EGFR TKI治疗进展；

（3） 三代TKI一线治疗进展。

研究人员将患者按 1:1:1 随机分组，并将其分为 3 组：

A 组： + + 培美曲塞 + 顺铂；

B组：+安慰剂+培美曲塞+顺铂；

C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。

主要研究终点是 IRRC 根据 v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）和研究者根据 v1.1 标准评估的 PFS 1.1个标准，客观反应率（ORR）和安全性等。

在意向治疗 (ITT) 人群中， 联合贝伐珠单抗 + 化疗 vs 化疗中位 PFS：6.9 个月 vs 4.3 个月（HR=0.464, 95% CI：0.337-0.639，P<0.0001）。

联合贝伐珠单抗+化疗的ORR为43.9%，而化疗组仅为25.2%；中位反应持续时间 (DoR) 没有明显差异，分别为 8.3 个月和 7 个月。

在安全方面，没有新的安全信号。治疗期间最常见（≥25%）的不良事件（TEAE）包括贫血、中性粒细胞减少、食欲不振、白细胞减少、恶心和虚弱；最常见 (≥2%) 的免疫治疗相关不良事件 (irAE) 包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症等。

4.派姆单抗：免疫联合化疗

攻击性驱动基因阳性肿瘤

二期临床研究（）探讨了派姆单抗（药物K）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性患者的疗效。该研究包括 33 名先前接受过靶向治疗的复发患者，其中 26 名有 EGFR 突变（中位年龄 68 岁，74% 女性，65% 白人，46% 脑转移，61% 接受一线治疗，39% 接受2线治疗后，85%使用过奥希替尼），7例ALK融合（中位年龄66岁，57%女性，86%白人，28%脑转移，71%接受一线治疗，29%接受2次后）治疗线）。患者接受药物K()+培美曲塞(/m2）+卡铂(AUC5）)，每三周一次，四个疗程后，药物K+培美曲塞维持2年。

结果显示：EGFR亚组客观缓解率（ORR）42.3%，中位无进展生存（PFS）8.3个月，中位总生存（OS）22.2月; ALK 亚组 6%，中位 PFS2.9 月，中位 OS2.9 月。

在安全性方面，最常见（≥15%）的不良反应是疲劳、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高和腹泻。3级以上不良反应发生率较低，其中3级肺炎1例，4级肌酐升高1例，I型糖尿病1例。

总之，在本次研究中可以看出，EGFR阳性患者在K药联合治疗中仍然可以取得不错的效果。对于没有可用药物的患者，这可能是一种潜在的治疗选择。ALK 重排队列中仅包括 7 名患者，且患者进展迅速。中位 PFS 和 OS 仅为 2. 9 个月，但这也可能是由于医疗患者数量较少。

在靶向治疗中，耐药性是不可避免的。对于驱动基因阳性的患者，后线使用免疫治疗药物，选择合适的联合用药；不同的突变基因对免疫治疗有不同的影响。从现有数据来看，EGFR患者对免疫治疗的反应率高于ALK融合患者。

我们很高兴看到驱动基因阳性患者的免疫治疗取得重大进展，同时在临床上应谨慎使用。我们期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。

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