靶向药从后线走入前线并把化疗PK掉的呢？

非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%，是世界上最重要的死亡原因之一。EGFR突变是治疗非小细胞肺癌的重要靶点，在亚洲人群中最为常见。中国患者的突变率为35-40%，常见的突变发生在18、19、20和31质子之外。其中，19号外显子缺失突变占45%，21号外显子点突变占40-45%，成为常见突变。除外显子 19 和 21 外，其他突变发生的频率较低，称为罕见突变。

随着靶向药物治疗时代的到来，对于EGFR突变晚期患者，2021版CSCO指南药物推荐，除晚期上市的阿米替尼外，其他药物均为I级推荐（1A类证据）。但如何选择最佳治疗模式——“1+3”、“2+3”或“3+X”“排”，才能达到最佳的生存效益？今天我们来讨论一下。

靶向药物是如何从后线走到前线，摆脱化疗PK的？这是因为我们在世界各地进行了大量临床试验。正是基于这些临床试验的数据，并遵循循证医学的数据，基因突变阳性的患者可以在一线治疗中选择靶向药物，而不是选择单一的放疗和化疗。

基因靶点决定EGFR靶向药物的产生

01 第一代靶向药物（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）

酪氨酸激酶可逆抑制剂，仅对EGFR典型敏感突变有效，即外显子19缺失突变和21种有效靶向药物。

02 二代靶向药物（阿法替尼、达克替尼）

酪氨酸激酶不可逆抑制剂，靶向药物，对EGFR典型敏感突变、“中度敏感”突变（//861Q）和一些罕见突变有效。

03 第三代靶向药物（奥希替尼、阿美替尼）

在第一代药物的19个外显子缺失突变和21个靶点的基础上，增加了错义突变的靶向药物。

从药效来看，二代TKI疗效优于一代TKI，三代TKI疗效优于一代TKI。一系列Meta分析比较了第一代药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，发现这三种药物的疗效没有显着差异，但药物不良反应可能存在一些差异。其中，厄洛替尼的不良反应发生率可能相对较低。

第一代靶向药物如何选择？

基因检测发现EGFR有19号外显子/21号外显子缺失，经济允许可以考虑第三代奥希替尼，家庭困难也可以选择第一代EGFR TKI。那么第一代EGFR TKI如何选择呢？

一项纳入 1122 名患者的研究表明，厄洛替尼比吉非替尼具有更好的生存获益。两者的疾病控制率和中位OS分别为：65.8%和58.9%，10.7个月和9.6个月。

一项分析四种 EGFR TKI（易瑞沙/特罗凯//阿法替尼）的研究表明，厄洛替尼和阿法替尼更有效；缺点是皮疹和腹泻的不良反应也较大。

埃克替尼与厄洛替尼作用相似，但前者每天口服3次，血药浓度波动较大。就半衰期、治疗浓度和生物利用度而言，厄洛替尼每天一次是最好的。相反，推荐厄洛替尼。

二代靶向药物有哪些优势？

第二代EGFR-TKI，如阿法替尼，与第一代EGFR-TKI的作用机制不同，是一种不可逆的EGFR抑制剂。对于非经典EGFR突变患者，第一代和第三代EGFR-TKI的疗效并不理想，而阿法替尼可显着提高此类患者的生存获益，具有以下四个特点：

1.阿法替尼作用途径广泛，涵盖所有4个ErbB基因家族受体，对EGFR常见和罕见突变非常有效；

2.目前LUX-、LUX-和LUX-等研究表明，阿法替尼治疗的无进展生存（PFS）数据非常稳健，这不是第一代EGFR-TKI的表现药物；

3.循证医学证据证实阿法替尼在实际应用过程中存在剂量空间，可根据具体临床情况调整剂量，不影响疗效；

4.作为第一个延长外显子19缺失突变患者总生存期（OS）的TKI，阿法替尼已被全球认可。与化疗相比，其总生存期（OS）获益超过一年，这是第一代TKI药物所不具备的。这意味着 EGFR 突变阳性患者将从阿法替尼的一线治疗中获益更多。总而言之，与第一代TKI药物相比，第二代EGFR-TKI为患者带来了更长的生存获益。

第三代靶向药物真的是未来的最佳选择吗？

奥希替尼在 NCCN EGFR 靶向药物指南中获得优先推荐

在接受奥希替尼治疗的患者中，中位缓解持续时间为17.2个月，而标准治疗为8.5个月，这意味着中位缓解持续时间增加了一倍。客观反应率分别为 80% 和 76%。不仅如此，奥希替尼组耐受性良好。3 级及以上不良事件的发生率为 34%，而对照组为 45%。

换句话说，首次使用奥希替尼可能会使患者的生存期延长一年左右。而且，奥希替尼一线治疗的耐药机制可能比二线治疗更简单。通过常规基因检测方法，一线治疗后对奥希替尼耐药的患者有望继续接受其他治疗。

当然，根据目前的国际研究数据，一线应用第三代TKI药物可能是未来的选择之一，但仍需要更多的总生存（OS）数据。

该研究旨在比较奥希替尼与第一代EGFR靶向药物（吉非替尼、厄洛替尼）在EGFR突变患者的一线（初始）治疗中的疗效。根据最新研究结果，使用奥希替尼一线治疗可使中位 PFS 延长 22 个月以上，这对于第一代药物来说是难以想象的。基本上，耐药时间是一代药物的两倍。同时，该研究的主要终点显示奥希替尼显着延长无进展生存期至18.9个月，证实了奥希替尼一线治疗的优越性。

虽然第一代 TKI 允许交叉转换接受奥希替尼治疗，但奥希替尼一线治疗显着延长了 PFS2，预测了持续的生存获益。总的来说，奥希替尼一线治疗显着延长了总生存期38.6个月。此外，与第一代EGFR-TKI相比，奥希替尼具有良好的CNS疗效，同时降低了脑转移的概率。

最后，总结为要点。基于现有指南推荐、医保政策和循证医学证据，对EGFR-TKI的推荐如下：

奥希替尼：/突变/脑转移

达可替尼：突变

阿法替尼：罕见突变，未发现突变

厄洛替尼：突变/和家庭困难

免费用药机会

项目名称：在先前 EGFR-TKIs 治疗后进展的突变晚期非小细胞肺癌的 I 期临床研究

项目用药：C-005片

靶点：EGFR获得性突变非小细胞肺癌

项目名称：奥希替尼耐药在 EGFR 突变非小细胞肺癌中的安全性评估

项目用药：联合奥希替尼

靶点：EGFR耐药的MET扩增非小细胞肺癌

目前，我院正在招募试用新药的患者，符合条件的可免费使用。

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参考：

[1] Chih-Hsin Yang,et al.-for EGFR-lung (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): of data from two, 3 .[J]. .2015,Vol.16(No .2): 141-151.

[2]Park, K (Park, ), et al. as-line of with EGFR-non-cell肺 (LUX-Lung 7): a 2B, open-, .[J]. .2016, Vol.17(No.5): 577- 589.

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