肺癌突变基因，靶向治疗的效果如何？（上）

EGFR是大家最熟悉的肺癌突变基因，靶向治疗也比较成熟。但部分患者可能存在相同的EGFR突变，靶向治疗效果较差或耐药时间较短。造成这些差距的原因是什么？有什么办法可以处理吗？小编为大家总结一下。

EGFR突变亚组分析

不仅有21-突变，18-21个不同的突变亚型对TKI的影响也不同

EGFR基因是肺癌最常见的驱动靶点。除了熟悉的突变和21-之外，在主要异常突变中还有其他罕见的突变。这些罕见的突变亚型存在于外显子 18 和 21 之间，它们也是致病的驱动基因之一。

一项研究对非小细胞肺癌患者进行基因检测，发现EGFR异常如下。44%, 21-31%, 13%, 6%, 3%, 3%, EGFR重排占0.3%, 占0.2%, 18-25 (KDD) 占0.2%。

对于相同的EGFR突变，不同亚型对靶向药物（TKI）的敏感性差异很大。原因与TKI的突变位点和分子结构设计有关。目前，已在国内外上市的TKIs包括第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代阿法替尼和达克替尼，以及第三代药物奥希替尼。在细胞实验中，各TKI对不同EGFR亚型的杀瘤能力如下。

上表为以往研究数据，仅供参考。具体的临床疗效小编会根据下面的突变位点为大家总结一下，希望能给大家在临床用药选择上提供一些参考。

1.常见的敏感突变：，

对于突变和突变，第一代、第二代和第三代TKI具有治疗作用，总体有效率在70%-80%左右。进一步分析显示，第三代TKI奥希替尼的PFS（无进展生存期）显着最长，也被NCCN、ESMO等国际指南推荐为一线治疗推荐。

2.很少“常见”的罕见突变：，，

除/外，其他位点突变都是罕见的突变，其中，和是比较“常见”的类型。对于这三个亚型，第一代TKI疗效较差，不推荐使用。第二代达克替尼也缺乏相应的研究数据。阿法替尼和奥希替尼对这三种突变有较好的疗效。

在一项研究中，奥希替尼的ORR（客观有效率）为57.9%，DCR（疾病控制率）为89.5%；正确的 ORR 为 37.5%，DCR 为 87.5%；处理的ORR为77.8%，DCR为100%。

阿法替尼的 ORR 为 77.8%，ORR 为 56.3%，ORR 为 100%。

3. 钉户：（外显子插入）

一代TKI对治疗不敏感，二代TKI阿法替尼疗效有限（%）。另一种未上市的二代 TKI 博西替尼具有更好的疗效（%）。此外，在张丽教授最近发表的一份奥希替尼治疗报告中，ORR为67%（4/6），DCR为100%，疗效令人满意。此外，还有一些新的TKIs如靶向 TAK-788 和新型双抗体药物 JNJ-372（靶向 EGFR 和 MET）具有良好的疗效。

从药物可得性来看，目前在中国上市的奥西替尼是更好的选择。

4. 抗性突变：抗性后的二次突变

相信大家都熟悉50%-60%的1/2​​代TKI在耐药后会发生获得性突变。目前唯一有效的药物是第三代TKI奥希替尼。在该研究中，接受奥希替尼治疗的患者的中位 PFS 比化疗增加了一倍多（10.1 vs 4.4 个月）。因此，一旦发现基因检测报告为阳性，无论是初始治疗还是后续治疗，都可以毫不犹豫地选择奥希替尼。

5.抗性突变：获得性突变

是奥希替尼耐药后常见的继发性突变，可分为单突变、顺式突变和反式突变。

用第一代 TKI 联合第三代药物治疗反式突变。上海胸科医院卢顺教授在JTO杂志上发表了国内一例转基因治疗案例。一名 42 岁女性肺腺癌患者在多线耐药（厄洛替尼、化疗）治疗后接受奥希替尼治疗。3年后出现耐药，共突变，转结构，1代+3代治疗，联合贝伐珠单抗8个月。

可以用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗顺式突变。一名 62 岁女性肺腺癌患者在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后接受奥希替尼治疗。8个月后又进展，发现cis突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）稳定控制。

单突变（不伴随），见于对奥希替尼耐药的初始治疗，可以用第一代药物治疗，如下例所示。

6. EGFR 重排/融合

EGFR重排/融合也是一种异常，发生率低。在一项研究中，5 名 EGFR 融合 () 患者接受厄洛替尼治疗，4 名患者获得了部分缓解的 PR，结果令人满意。

7. 18

这种突变亚型比较少见，但也有临床治疗病例报道。从下表总结可以看出，使用阿法替尼的3例患者均实现了部分缓解，而第一代TKI吉非布林和厄洛替尼的疗效相对有限。

8. 次要，变异

并且在奥希替尼耐药后出现突变。文献中第一代/第二代TKI可用于治疗。这里有3个案例。

第一个病例，患者在奥希替尼耐药后发生突变，用厄洛替尼成功控制两个月，肺部病变缩小。

第二名患者在使用奥希替尼后也发生了突变并消失了。厄洛替尼治疗生效。最后结合放疗病情稳定。

第三位患者在使用奥希替尼后 MAF 增加（如下图所示）。奥希替尼和阿法替尼治疗后，MAF再次下降，肿瘤明显缩小，耐受性良好。

从以上8篇EGFR亚型基因异常的临床报告可以得出，不同亚型对TKI的敏感性不同，因此EGFR突变不仅/如此简单。在选择药物时，您应该清楚自己属于哪种突变类型以及使用哪种 TKI。治疗是有效的和有针对性的药物治疗。

分割线

除了会影响疗效的不同突变亚型外，某些共突变的出现也会导致患者的TKI效果较差，这一点应引起重视，下文将详细介绍。

“有害”共突变介绍

//CUL3,, TP53共突变会降低EGFR-TKI的疗效

1. //CUL3突变

最近的一项回顾性研究结果显示，7%的EGFR突变非小细胞肺癌患者携带//CUL3突变，这些突变患者的EGFR靶向治疗时间相对较短。研究人员比较了 CUL3 和 EGFR 和//CUL3 野生型患者共突变患者的 EGFR 靶向治疗失败的中位时间和中位 OS（总生存期）。共有 228 名 EGFR 突变患者入组，其中 17 名患者（7%）携带//CUL3 突变。

结果首先表明，//CUL3突变EGFR靶向治疗的中位失败时间为4.7个月，这意味着一半患者的靶向治疗时间不超过4.7个月。相比之下，//CUL3野生型患者EGFR靶向治疗的中位失败时间为13个月。

// CUL3突变与野生型患者在总生存率方面没有差异。

近年来发表的多项大规模临床研究表明，EGFR靶向药物联合化疗或贝伐珠单抗可显着延缓疾病进展，但不良反应有所增加。因此，联合治疗方案可能更适合EGFR靶向治疗效果较差的患者。例如，//CUL3突变患者可能是合适的人。

2. 变异

肺腺癌的发生率为7%。另一项研究包括突变的肺癌患者。结果显示，EGFR突变患者，共突变的中位OS较低，18个月vs 33个月（n=10,43），约降低1倍（P=0.00 6）. 然而，它对EGFR-TKI治疗的ORR和中位PFS没有影响。

3. TP53 突变

一项研究分析了 123 名晚期 EGFR 突变患者的 TP53 突变和治疗效果。TP53外显子5、6、7、8突变率分别为37(30.1%)、10(27.0%)、6(16.2 %)、9(24.3%) 和 12 (32.4%)。TP53阳性患者的DCR为70%，TP53阴性患者的DCR为88%。疾病进展的相对风险为 RR=3.17，P=0.019。此外，外显子 8 中 TP53 突变的 DCR 最低，为 42%。TP53 8 外显子突变对人群影响较大。

//CUL3和TP53共突变会降低EGFR靶向治疗的疗效，但并非束手无策。这里有一些应对策略。

EGFR靶向治疗效果不佳的解决方案

1.在使用EGFR靶向药物之前，首先要明确你的突变类型。常规敏感突变（/）大家都很熟悉，但对于其他罕见突变药物，建议根据现有文献报道靶向药物。, 不要盲目测试靶向药物。

2.对于EGFR-TKI治疗效果不佳的患者或继发耐药的其他突变患者，可以用联合治疗给大家展示几个。

①在今年的ASCO大会上，公布了奥希替尼联合（EGFR单克隆抗体）治疗EGFR靶向耐药患者的研究结果。在第三代靶向药物进展后的患者中，两药联合的ORR为13%。发生和共突变的有效率为50%，PFS为6. 4个月。

②阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在中国上市）治疗EGFR靶向耐药后的1期研究。在 30 名患者中，66.7% 为阳性。ORR 为 23.3%，DCR 为 93.3%。阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；阴性患者的ORR为20%，DCR为80%。中位 PFS（无进展生存期）为 4. 9 个月，中位 OS（总生存期）为 9. 6 个月。

③TKI耐药时，可用阿法替尼和西妥昔单抗治疗。这是 NCCN 指南中推荐的方案。有效率如下。

④ 此外，TKI 耐药后加用阿帕替尼也可延长 PFS。

此外，还可选用国产安罗替尼多靶点抗血管药物。

3. 先转化疗，调整耐药细胞群，再试试TKI

TKI耐药的原因往往是因为对TKI敏感的细胞群受到抑制，同时诱导了异质耐药细胞群的生长。因此，在通过化学疗法清除“杂草”后，肿瘤组织可能会受到影响。TKI再次复敏，此时使用TKI治疗。在临床研究报告中，“TKI再挑战”也取得了诸多成功。在这里，我将向您展示一项关于奥希替尼再挑战的研究。

一项研究纳入了 17 名接受奥希替尼挑战的患者，过去的治疗线中位数为 5 条。大多数患者在挑战奥希替尼之前曾使用过化疗（14 例），4 例曾使用过免疫治疗。挑战奥希替尼的 ORR 为 33%，DCR 为 73%。患者的中位 PFS 为 4. 1 个月，中位 OS 为 9 个月。

分割线

综上所述，并不是基因检测报告上出现“EGFR”四个字就说明靶向治疗一定会奏效。还应根据突变的不同亚型选择药物，耐药后需要个体化治疗。

参考：

1. B..-in EGFR 肺：过去或进入 0.2016

2. A. 等。//CUL3 on EGFR 非细胞肺中的 EGFR .2019

3. Eng 等人。在 EGFR-Lung 和 in-Lung 中对 EGFR 的影响 0.2016

4. 等。TP53 与 -Line .2019 一起使用

5. 等。肺外显子 18 .2019