【基因时间】非小细胞肺癌脑转移瘤最新综述

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本期【基因时代】学术快报，邀请首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张传宝医生分享近期发表于《基因时代》上的脑转移管理最新综述。详情如下：

本文由张传宝博士编审

尽管局部治疗仍是大多数脑转移患者的主要治疗方法，但越来越多的全身治疗方案应用于临床。本综述讨论了非小细胞肺癌脑转移、乳腺癌脑转移和黑色素瘤脑转移靶向治疗的临床挑战和研究进展，表明存在特定分子突变的某些亚组患者可有针对性。服药后，存活率明显提高。

1 非小细胞肺癌（脑转移）

它是最常见的脑转移类型。最新的脑转移分类及预后评价研究发现，携带EGFR突变或ALK重排的肺腺癌患者预后较好。肺癌突变联盟的一项多中心研究表明，64% 的脑转移患者可以检测到致癌驱动基因突变。NCCN 指南建议对患者进行 EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET 和 NTRK 突变检测，而 EGFR 和 ALK 酪氨酸抑制剂 (TKI) 在脑中转移肿瘤的颅内疗效已得到充分证实（图1）.

图1.不同靶向药物在非小细胞肺癌脑转移中的应用

其中最抢眼的当属第三代药物奥希替尼。据研究，奥希替尼治疗组患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）优于第一代EGFR-TKI。目前，奥希替尼已成为治疗EGFR突变型脑转移瘤的首选药物。. 同样，第三代ALK-TKI劳拉替尼可以有效克服已知的ALK耐药突变，同时具有更好的血脑屏障通透性和颅内有效性。此外，BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼已获FDA批准用于晚期非小细胞肺癌。拉罗替尼获批用于治疗NTRK基因融合患者（脑转移患者的ORR达到71%），另一种对脑转移具有潜在疗效的药物恩曲替尼被批准用于具有融合突变的实体瘤的 NTRK 或 ROS1 患者。免疫检查位点抑制剂（-，ICIs）可用于治疗具有野生型驱动基因的患者。研究表明，PDL1 表达是预测 ICI 在脑转移中的有效性的生物标志物。

2 乳腺癌脑转移

在转移性乳腺癌患者中，近50%的HER2阳性、25%-46%的三阴性乳腺癌和10%-15%的雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者会发生脑转移。HER2跨膜酪氨酸激酶通过多种下游途径维持细胞存活并促进细胞增殖，其表达在脑转移灶中上调。在针对HER2的靶向治疗中，小分子HER2-TKI（拉帕替尼、来那替尼和图卡替尼）和单克隆抗体（尤其是曲妥珠单抗）目前在乳腺癌脑转移中成功应用。在II期研究中，大剂量曲妥珠单抗加帕妥珠单抗用于患有脑转移的进行性 HER2 阳性乳腺癌患者。结果发现，51% 的患者在临床上受益。

PI3K 信号通路激活在乳腺癌脑转移中也很常见，例如突变和 PTEN 丢失。一种PI3K抑制剂（GDC-0084)正在临床试验中（，）。近半数/2突变的晚期乳腺癌患者会发生脑转移。两者都是抑癌基因，参与修复DNA双链损伤，PARP家族成员也是修复DNA双链断裂的关键基因。/2突变的肿瘤对PARP抑制剂更敏感。PARP抑制剂和()已获批FDA 用于治疗和相关的转移性乳腺癌（图片 2）.

图2.不同靶向药物在乳腺癌脑转移中的应用3黑色素瘤脑转移

黑色素瘤脑转移属于第三类常见脑转移。黑色素瘤脑转移中BRAF突变的发生率可达50%。这种突变表明 和 受益于药物治疗。在非脑转移性黑色素瘤中，BRAF与MEK抑制剂联合使用比单独使用BRAF抑制剂更有效，但双药联合治疗脑转移瘤的疗效尚缺乏前瞻性研究（图3）.

图3.不同靶向药物在BRAF突变型黑色素瘤脑转移中的应用 4 治疗反应评估

液体活检可监测用药过程中EGFR、HER2或BRAF等分子突变的变化，并可监测靶向药物对脑转移患者的治疗效果。研究表明，脑脊液液体活检在监测颅内疾病方面比血浆更具特异性。

总结

脑转移靶向药物的研究发展迅速，但大多数靶向药物在颅内转移瘤和原发性肿瘤中的耐药机制是否相同仍有待阐明。未来，我们需要对分子信号通路有更深入的了解，结合创新的临床转化试验，才能在脑转移瘤的治疗上取得进一步的突破。泛生子基因检测产品可检测出脑转移瘤诊治所需的上述所有基因及其他关键分子突变，为脑转移瘤患者的诊断、预后和治疗提供帮助。