奥希替1代药回1代TKI治疗失败，无突变用奥希替尼

奥希替尼耐药是近来的热门话题，耐药机制一般分为EGFR通路依赖性和非EGFR依赖性。各种针对旁路激活的靶向联合研究（MET/RET/ALK/BRAF 等）正在全面展开。对于EGFR继发突变，其实除了目前关注的突变，在EGFR位点其实还有其他耐药突变，比如，等等。最近有案例报道，单纯使用第一代TKI也可以治疗奥希替尼耐药. 小编借此机会为大家讲解了三代耐药后1/2代TKI可以挽救的几个靶点。

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突变：

第一代药物成功控制

案例一：厄洛替尼逆转第三代TKI治疗失败

第一代耐药后，奥希替尼也无突变有效

一名曾吸烟的54岁中国男性患者于2013年9月被诊断为IV期非小细胞肺癌肝转移，患者参加临床试验并接受培美曲塞+顺铂联合放疗。2015 年 1 月复发，ARMS-PCR 检测到 EGFR 21 激活，接受第一代 TKI（靶向药物）埃克替尼治疗。2个月后病情进展，接受放疗和化疗。2015年11月取得进一步进展，对石蜡标本进行二代测序（NGS）并在之前的操作中发现有突变，但没有其他潜在的耐药突变。考虑到奥希替尼当时已被 FDA 批准用于一线治疗适应症，而忽略了突变状态，

奥希替尼耐药发现多个继发突变，可能是罪魁祸首

2016年10月奥希替尼对奥希替尼耐药，在奥希替尼治疗期间（6月和8月）两次检查NGS（NGS-2，NGS-3）），MAF（突变等位基因的频率从2.8% 到 23.4%，这也暗示了分子水平的耐药性。有趣的是，NGS-3 突变中还发现了三个新的获得性特征，即 EGFR (MAF0. 8%), (MAF0.5%) 和 NSD1 (MAF0.1%). 从现有的研究证据来看，极有可能是导致对奥希替尼耐药的突变。

厄洛替尼成功扭转局面，可惜病人身体状况每况愈下，最终还是敌不过病魔

患者尝试了另一种第三代EGFR药物联合奥希替尼和厄洛替尼联合用药。虽然 MAF 显着降低（NGS-4），但 MAF 水平保持不变。另外，联合用药的方法也给患者带来了严重的不良反应，效果并不显着，因此患者厄洛替尼单药治疗，2个月后胸部病灶明显缩小，但肝转移灶逐渐增多，提示原发灶与肝转移灶存在异质性。2016年12月进行肝活检和肝活检两个样本均观察到 MAF 和其他伴随突变的水平增加，肝脏病变也发现 FLT4 和阳性。

上图显示了患者整个治疗过程中的用药情况以及三个肿瘤病灶的变化。

下表显示了患者进行多重二代测序（NGS）的结果

FFPE：福尔马林固定石蜡包埋，：外周循环肿瘤DNA

案例分析

1.在这种情况下，患者接受了没有它的奥希替尼治疗。欧洲一项2期研究发现，奥希替尼阳性治疗的ORR高于阴性患者（52% vs 19%），中位PFS也更长（10.8 vs 5.@ >5 个月），但中位 DOR（疗效持续时间）相似（11 个月对 12 个月）。一般而言，阴性患者获益较少。

2.奥希替尼耐药后的二次突变和其他突变，之前的研究表明该位点可以降低奥希替尼治疗的敏感性，而其他突变（，NSD1）不会干扰奥希，因此，认为认为L718是耐药的主要原因，另外医生也认为患者没有突变，用第一代TKI可能有效，所以奥希替尼对罗替尼耐药后。

3. 这个案例也告诉我们，在条件允许的情况下，我们应该动态观察肿瘤的分子特征，以便更全面地了解耐药突变的发生和变化，制定最合适的治疗方案。

案例2：第三代耐药后用厄洛替尼治疗；研究发现阿法替尼对这个基因座更敏感

1代接着3代，PFS达到17.7个月

中国一名 67 岁男性患者于 2011 年 10 月被诊断为 IIB 期肺腺癌，在切除左下肺后接受了辅助化疗。疾病在 2014 年 1 月出现进展。对手术切除的组织进行的 ARMS-PCR 检测发现了 EGFR 突变。患者现接受培美曲塞+顺铂、培美曲塞单药治疗，2014年8月服用第一代TKI吉非替尼，达到部分缓解（PR）。13 个月后，它在 2015 年 10 月再次进展。NGS 检测病变 1 显示突变。MAF为10.5%，MAF为37.2%；病变 2 未进行活检。

奥希替尼耐药后，两个病灶的分子检测结果不同。第一代TKI成功抑制病灶1，但病灶2仍在进展

患者随后接受奥希替尼治疗，肿瘤明显缩小，17.7个月无变化。2017年2月，CT显示肿瘤复发，病灶1活检发现新的继发性突变（0.4%），该突变仍然存在（0.2%）并消失。然而，液体活检仅发现低 MAF（0.38%）的突变，这可能与血浆中肿瘤 DNA 浓度较低有关。由于失踪，患者接受了厄洛替尼治疗。三个月后，CT显示病灶1保持稳定，但病灶2扩大。此时对病灶2进行活检，发现突变（.7%，13.1%）并同时发生，结构为顺式（cis），并伴有突变（ .5%）。液体活检未发现任何突变。

耐药讨论：降低TKI敏感性，阿法替尼可能是本站的克星

为了观察奥希替尼耐药之间的关系，研究人员创建了突变的Ba/F3大鼠细胞模型。结果显示，奥希替尼在/突变细胞中的IC50显着高于阴性细胞（表明敏感性较低），分别为83.62nM vs 1.92nM。对比1代、2代、3代TKI（如下图）的灵敏度，发现阿法替尼的灵敏度最高，结合位点的干扰相对较小。因此，建议阿法替尼可作为靶点。有效的计划。反之，也可以解释为1代和3代TKI抵制的原因之一。

上图显示了吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼对 5 种具有不同突变的不同细胞群的敏感性。对于/突变，阿法替尼的敏感性最好。

上图显示了与每个 TKI 结合位点的关系。从模型上看，阿法替尼的结合方式受阻最少，这可能是它对突变最敏感的原因。

案例分析

1. 患者在奥希替尼耐药后发生突变，第一代TKI成功逆转耐药。研究表明，阿法替尼对这个部位的敏感性实际上更好。设想是否可以对患者进行阿法替尼治疗以达到更高的疗效？值得思考。

2. 患者有2个靶病灶：病灶1和病灶2。两种病灶的分子机制和药物敏感性不同。其中，病灶1在奥希替尼耐药后发生突变，第一代TKI有效；而病变2有顺式突变，使用第一代TKI。无效的。病例提醒我们，不同部位的肿瘤之间可能存在一定程度的异质性。在进行动态分子检测时，待检测组织的位置也有特殊性，需要注意空间异质性问题。

分割线

另外，下面介绍两个可用于奥希替尼耐药后恢复1代和2代TKI的靶点。

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突变：

阿法替尼逆转耐药

文献1：三代TKI耐药可见突变，二代TKI治疗可能有效

一项研究分析了突变患者（P1、P2、P3、P4） 在第三代 TKI 耐药后）。其中，P3和P4在第三代TKI之前存在低水平突变。P1、P3 奥希替尼对奥希替尼耐药后，3名P4患者的MF（等位基因分数的估计值）均显着增加（如图a所示）。其中，患者P3在奥希替尼治疗前后的CT对比见图b；P2患者在第三代药物和奥希替尼治疗耐药后的两个病灶（EPII、EPI）的MF也显着增加（下图c），奥希替尼治疗前后疾病进展见图d。此外，在对 30 个样本的研究中，

上图f是和的结构图

进一步研究发现，在厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼中，阿法替尼对肿瘤细胞最敏感/突变，如下图所示。另外，同样是二代TKI的的敏感性也不错。

因此，三代TKI耐药后的EGFR突变可能对二代药物治疗有效。其实也有真实的治疗案例，一起来看看吧。

文献2：奥希替尼联合阿法替尼治疗突变

2013 年 10 月，一名 49 岁的 IIIA 期肺腺癌女性患者接受了根治性放疗和化疗。2014年4月，出现脑、肝、骨多发转移灶，结果支气管镜活检。患者接受全脑放疗和吉非替尼治疗，效果持续1年。2015年3月血浆()检测发现(.5%)、(MAF6.5%)和(MAF2.9%)，患者接受奥希替尼治疗。在治疗过程中，根据结果，它逐渐消失并成为主导。根据之前的报道，患者将阿法替尼20mg/天加到奥希替尼80mg/天，成功降低MAF（从33.7% 到0.3%），CT也显示肿瘤明显减少。该药物是安全的，只有 2 级皮疹。之后，疾病进展，显示出现其他突变和升高（包括）MAF。该患者接受培美曲塞治疗并于 2016 年 4 月去世。

图1和图2显示，奥希替尼治疗前后，CT显示骨转移有改善，但无表达的肝转移未得到控制；图3显示联合治疗后部分缓解；图4再次显示了疾病进展。

上图为患者在治疗过程中基因检测的MAF。可以看出，治疗后阿法替尼+奥希替尼的激活被明显抑制。

二次活化也是三代TKI耐药的原因之一，二代TKI治疗可能是有效的解决方案。最后说一下常见的突变。

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突变：

单突变可回1代TKI，转突变可1+3逆转

1.单突变：

奥希替尼一线使用产生的耐药基因突变主要是单突变（不伴随）。患者可采用第一代靶标药物（易瑞沙、特罗凯、）进行治疗，已有临床病例报告。

一名 78 岁女性晚期肺腺癌患者在服用阿法替尼 30 个月后出现耐药。发现有突变，用了奥西替尼，7个月后进展，基因检测阳性，但阳性，无突变。基于未发生突变，患者再次挑战1代吉非替尼（/天）以达到部分缓解PR。

图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥西替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。

理论上讲，奥希替尼用于一线，发生单突变后使用第一代药物。耐药后可检测到突变，可再次使用奥希替尼。通过这种药物顺序安排，患者可以有两次机会受益于奥希替尼。

2. 反式变异：

突变和突变同时出现，位于相反的染色体上，用1代TKI联合3代药物治疗。

陆顺教授在JTO杂志上发表了国内的转化治疗案例。一名 42 岁女性肺腺癌患者在多线耐药（厄洛替尼、化疗）后接受奥希替尼治疗。3年后出现耐药，共突变，转结构，1代+3代治疗，联合贝伐珠单抗8个月。

详情请点击链接：鲁顺教授JTO新病例：五年生存期，中国奥希替尼耐药后嬗变成功病例报告

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周才存教授：

此外，还有多个EGFR点突变导致奥希替尼值得注意

周才存教授团队分析了93例奥希替尼耐药患者的基因水平，发现有三分之一的患者在耐药后会出现新的EGFR点突变，其中G796/C797占24.7%，L792占为 10%，L718/G719 占 9.7%。多个EGFR突变可以同时出现，如下图所示。

对于不同类型的耐药突变，奥希替尼的敏感性也不同。下图为您展示了各种共突变的奥希替尼对肿瘤细胞的杀伤能力。

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总结

奥希替尼耐药的机制复杂，耐药的解决更加困难，需要进一步讨论。不过，似乎发现了一个普遍规律。对于EGFR获得性突变，EGFR通路仍然是肿瘤进展的罪魁祸首。药物的治疗离不开EGFR-TKI。可以使用第一代和第二代药物。或1+3代联合使用，或与“4代”布加替尼联合使用。其他非EGFR通路可能会被激活或与相应的靶向药物结合。希望加快新药新方案的研发，有朝一日克服耐药性。

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参考：

1. 杨哲等。EGFR 作为用于 - 非细胞肺 .2019

2. Zhou 等人。非细胞肺中的 EGFR .2018

3. Liu 等人。EGFR 进入细胞肺但 0.2018

4. Nir ​​等人。通过两种 EGFR TKI 通过 EGFR-Lung 中的无细胞 DNA .2017

5.@> Jana et al.-of-EGFR .2018

原文：宜安医科