EGFR-TKI耐药后阳性，奥希替尼疗效显着，对比含铂双药化疗

此前AURA系列研究表明，在EGFR-TKI阳性耐药患者中，奥希替尼疗效显着。与含铂双药化疗相比，PFS 可显着延长。目前，奥希替尼已获批用于EGFR TKI耐药后阳性患者。在AURA I期研究中，同时招募了一些新治疗的患者，以探讨不同剂量奥希替尼的疗效和安全性。最近，该研究结果发表在《临床肿瘤学》杂志上。

背景

以往8项重大临床研究证实EGFR-TKI一线治疗晚期EGFR突变优于含铂双药化疗，确立EGFR-TKI作为晚期EGFR突变一线标准治疗。目前，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼已获批用于新治疗的EGFR突变晚期。多项临床研究的荟萃分析表明，对于新治疗的晚期阶段，EGFR-TKI 是一线接受治疗的中位 PFS 为 11.0 个月，而一线化疗的 mPFS只有5. 6 个月。虽然患者最初对EGFR-TKI治疗敏感，但大多数患者最终会出现继发性耐药，其中EGFR突变是最常见的耐药机制，

奥希替尼是一种不可逆的EGFR-TKI，选择性作用于EGFR敏感突变和EGFR耐药突变。此前AURA系列奥希替尼研究表明，在EGFR-TKI阳性耐药患者中，奥希替尼疗效显着，ORR为62-70%，PFS9.9-12. 3个月; 在一项奥希替尼与化疗的头对头对比研究中，奥希替尼明显优于含铂双药化疗，ORR分别为71% vs. 31%，mPFS为10.1m vs. < @4.4m。基于上述阳性结果，奥希替尼被批准用于EGFR-TKI耐药。

在临床前研究中，奥希替尼不仅可以抑制 EGFR-TKI 耐药细胞系，而且对 EGFR-TKI 敏感突变细胞系 PC9（EGFR）显示出比第一代 TKI 吉非替尼更强的活性。临床前模型表明 EGFR 不是奥希替尼的耐药机制。上述证据表明，奥希替尼对新治疗的EGFR突变患者也非常有效，并可能延缓耐药性的发生。过去曾报道过奥希替尼在 AURA I 期剂量递增和扩展研究中对 EGFR-TKI 耐药患者的疗效。在AURA研究中，还纳入了两个新治疗患者队列，在此报道了奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变的疗效和安全性。

方法

该研究包括经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性病变，基线时具有可测量的病变，以及由当地或中心实验室证实的组织 EGFR 突变。允许无症状脑转移患者入组。两组新治疗患者属于剂量探索部分，作为AURA研究的次要研究终点，评估奥希替尼在新治疗晚期EGFR突变患者中的疗效和安全性。入组患者接受奥希替尼80mg或，治疗直至基本进展或达到停药标准。如果研究者评估患者可以从继续治疗中受益，则可以在标准评估进展后继续用药。

研究疗效终点包括研究人员评估的 ORR、疗效持续时间 (DoR) 和 PFS。使用 NCI 标准评估安全性和耐受性。此外，本研究还进行了一些转化研究探索。在用药前和影像学评估后收集患者的血浆样本。数字PCR用于分析患者的基线血浆EGFR突变状态：EGFR，和。耐药后的血浆样本通过NGS进行检测。本研究的最后一次随访日期为 2016 年 11 月 1 日。

结果

总共 60 个新治疗的 EGFR 突变体接受了奥希替尼治疗。有 30 名患者以 80 mg/d 给药，每人 30 名患者。两组的基线特征平衡。截至数据截止日期，25 名患者（42%）仍在接受治疗，其中 12 名和 13 名患者分别为 80 mg/d 和 13 名。35 名患者 (58%) 停止治疗，其中 24 名 (40%) 是由于疾病进展，5 名 (8%) 是 AE，3 名 (5%) 是决定停止治疗的患者，3 名 (5 %) 是出于其他原因（临床进展 n=1；切换到其他抗肿瘤治疗 n=2）。

在80 mg剂量组、剂量组和总体人群中，确认的ORR分别为67%（95% CI，47%-83%）、87%（95% CI，69%-96%）和77%（ 95% CI), 64%-87%)。根据EGFR突变类型分析的患者ORR数据如下表所示。在 80 mg 剂量组、剂量组和总体人群中，DCR 分别为 93%（95% CI，78%-99%）、100%（95% CI，88%-100%）和 97%（95%）置信区间，89%-100%）。

表：临床疗效数据汇总

在整个人群中，平均目标病变减少率为 -48% (SD22%)，如下图 1A 所示。

图 A. 患者效果瀑布图

在 80 mg 剂量组、剂量组和总体人群中，中位 DOR 为 19.3 个月（95% CI，12.3 -2<@4.7)@ >, 16.7 个月（95% CI，9.7-2<@4.8) 和 18.0 个月（95% CI，12.5-2<@4.7)@>. 在80mg剂量组和剂量组患者中，报告的最长DOR分别为33.1个月和27. 7个月。

图 B. 奥希替尼不同剂量组患者的疗效持续时间

截至数据截止日期，42 名患者 (70%) 接受了标准进展或死亡评估。在80 mg剂量组、剂量组和总体人群中，奥希替尼治疗的中位PFS为22.1个月（95% CI，13.7-30. < @2)，19.3 个月（95% CI，13.7-26.0) 和 20.5 个月（95% CI , 15.0-26.1)。

图 C. 奥希替尼不同剂量组患者的 PFS

在总体人群中，EGFR 和其他突变患者的中位 PFS 为 23.4 个月（95% CI，15.1-31.8)，2 2.1 个月（95% CI，12.2-27.4) 和 8.3 个月（95% CI，2.8 -19.0)。

图 D. 接受奥希替尼治疗的不同 EGFR 突变类型患者的 PFS

60名患者中，37名（62%）患者在PD标准评估后继续接受奥希替尼治疗，中位治疗时间<@4. 9个月。

等离子体分析：

以中心实验室组织标本检测到的EGFR突变类型为参考，采用血浆法检测EGFR的常见突变，显示出良好的敏感性。在研究入组时，5 名患者 (8%) 有经组织检测证实的原发突变，其中 4 名在血浆中呈阳性；血浆检测还发现了另外 2 名阳性患者（中心实验室未检测到组织）。血浆检测阳性的7名患者均伴有突变。其中，6例患者获得PR治疗效果，DOR6.9-27.7个月。

奥希替尼耐药机制分析：

在数据截止日期，42 名患者 (70%) 被评估为 PD，38 名 (91%) 患者收集了晚期血浆样本用于 NGS 分析。其中，19例（50%）患者血浆中未检出，其余19例可检出。两组患者对比，有血浆患者的mTTP在进展时为13.1个月，而无血浆患者的mTTP为19.6个月。进一步分析19例血浆患者，其中9例检测到已知耐药突变：奥希替尼二线治疗耐药机制，如MET、EGFR和KRAS扩增，KRAS过去已有报道。突变；2例患者检测到突变，其中1例为新生突变患者，1例未合并突变；1例检测到MEK1突变伴EGFR突变。两名患者还检测到其他激酶突变，HER2、JAK2。在所有血浆样本中都发现了耐药突变。

综上所述

本研究是首次报道奥希替尼用于EGFR突变的一线治疗。奥希替尼80mg剂量的中位PFS为22.1个月，ORR为67%，远超前代TKIs吉非替尼和厄洛替尼某些治疗的中位PFS为8.4-1 3.1 个月。上述数据表明，奥希替尼用于晚期EGFR突变的一线治疗可显着延长PFS。

原始来源：

S.，C.-H。Yang, Chee Lee.等。作为 EGFR 线 - 非细胞肺。的