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托法替尼是辉瑞公司开发的JAK1/JAK3抑制剂,是首个在美国上市的JAK类风湿性关节炎(RA)抑制剂。为了了解JAK抑制剂对关节JAK/STAT信号转导的早期影响,我们研究了托法替尼治疗的抗原诱导性关节炎(AIA)滑膜中STATs及其终产物的激活。
新西兰兔随机分为4组:健康对照组、AIA组、TOFA处理的AIA组和TOFA处理的对照组。关节内注射卵清蛋白诱导AIA,每周4次,最后2周给予TOFA(10mg/kgd)。动物在最后一次注射后24小时被安乐死。
结果:AIA兔出现严重滑膜炎,TOFA疗法可在一定程度上改善滑膜炎。然而,TOFA对该阶段血清C反应蛋白或滑膜巨噬细胞的浸润没有改善作用。TOFA治疗的AIA兔滑膜中MMP-1、MMP-3和MMP-13的表达水平降至对照组水平,与未治疗的AIA兔相比,TOFA治疗的AIA兔IL6、IFN和TNF显著降低。同时,TOFA下调pSTAT1和SOCS1的表达,但对pSTAT3、SOCS3或活性核因子B-p65的表达无影响。
结论:由于药物依赖性炎症的减轻可能掩盖了其对疾病机制的直接影响,因此在体内研究免疫调节药物的作用机制是一个巨大的挑战。本研究可以避免由于整体炎症状态降低而引起的任何混淆,从而评估TOFA在严重滑膜炎中的真正药理作用。结果表明,pSTAT1和MMPs是托法替尼的早期效应分子。
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