抗肿瘤拟就药的肾损害作一概述，你了解多少？

如今，随着癌症患者的增多，抗肿瘤药物的使用也越来越普遍。因此，必须注意它们的副作用。本文拟对抗肿瘤药物引起的肾损害作一综述。肾脏损害的机制可以是抗肿瘤药物本身或机体产生的内源性毒物。

一、抗肿瘤药物本身造成的肾脏损害

（一）烷化剂：长期用药会引起肾毒性

1. 氮芥类药物主要有环磷酰胺（）和异环磷酰胺（）。环磷酰胺无肾毒性，但异环磷酰胺肾毒性强。长期反复使用异环磷酰胺可引起范可尼综合征（近端肾小管重吸收功能障碍，表现为肾性糖尿病、氨基酸尿、磷尿等），尤其易发生于5岁以下儿童，文献报道发病率为1% 到 7%。大剂量使用，尤其是在铂酸盐治疗后立即使用，也会引起肾小管坏死。此外，环磷酰胺和异环磷酰胺的代谢产物可诱发出血性膀胱炎。水化治疗和使用泌尿道粘膜保护剂美司钠（一种巯基化合物）可以显着降低膀胱毒性。

2. 甲硝胺类药物主要有卡莫司汀()、洛莫司汀()和司莫司汀()等。早在80年代就有甲硝胺抗肿瘤药物肾毒性的报道。这些药物的肾毒性常发生在长期用药后（药物累积量超过1200～/m2）。主要临床表现是血清肌酐升高且进展缓慢，伴或不伴范可尼综合征或(和)肾小管酸中毒，有无微量白蛋白尿，即使及时停药，肾损害也常继续进展，最终发展为终末期肾功能衰竭，需要透析治疗。该病的病理表现是慢性肾功能衰竭肾小管间质性肾炎，

3. () 也是甲硝胺类的抗癌药，也有肾毒性。轻者仅表现为肾小管功能损害，表现为范可尼综合征或（和）肾小管酸中毒，伴有轻度蛋白尿；严重的肾小球功能也受损，血清肌酐逐渐升高，最终进入肾功能衰竭。1980年代，曾有两起因使用链脲佐菌素引起急性肾功能衰竭的报道。链脲佐菌素蓄积量大时发生1例急性肾功能衰竭伴少尿。患者血尿酸正常，输尿管正常。大量尿酸沉积，故笔者推测本次急性肾功能衰竭的发生与链脲佐菌素的尿酸反应有关。

（二）铂酸盐制剂：肾毒性限制其应用

此类药物主要有顺铂（）和卡铂（）。顺铂具有显着的抗肿瘤功效，但其副作用，尤其是肾毒性，阻碍了其应用。顺铂肾损害常发生在用药10天后（甚至单次用药后），约1/3的患者可能发生。发病率和疾病的严重程度都与药物的剂量有关。主要临床表现是急性肾损害，其病理基础是肾小管上皮细胞死亡（凋亡和坏死）。发生急性肾损害后，如能及时停药，肾功能常可恢复。顺铂的另一个肾毒性表现是低镁血症，常伴有低钾血症和低钙血症，形成低镁血症。有文献报道，约1/2的患者在服药后可能出现这种情况，而且往往持续数月之久。使用顺铂前停用所有肾毒性药物（如氨基糖苷类抗生素、非甾体类抗炎药、碘造影剂等），并在用药前后（用药前12 h至用药后24 h）进行补液处理) 输注生理盐水，使尿量达到100～125 ml/h)，可降低顺铂的肾毒性。许多药物（如甘氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、西咪替丁、钙通道阻滞剂等）曾尝试拮抗顺铂的肾毒性，但均无明确疗效。并且通常持续数月。使用顺铂前停用所有肾毒性药物（如氨基糖苷类抗生素、非甾体类抗炎药、碘造影剂等），并在用药前后（用药前12 h至用药后24 h）进行补液处理) 输注生理盐水，使尿量达到100～125 ml/h)，可降低顺铂的肾毒性。许多药物（如甘氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、西咪替丁、钙通道阻滞剂等）曾尝试拮抗顺铂的肾毒性，但均无明确疗效。并且通常持续数月。使用顺铂前停用所有肾毒性药物（如氨基糖苷类抗生素、非甾体类抗炎药、碘造影剂等），并在用药前后（用药前12 h至用药后24 h）进行补液处理) 输注生理盐水，使尿量达到100～125 ml/h)，可降低顺铂的肾毒性。许多药物（如甘氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、西咪替丁、钙通道阻滞剂等）曾尝试拮抗顺铂的肾毒性，但均无明确疗效。并在用药前后进行水化处理（用药前12 h至用药后24 h）输注生理盐水，使尿量达到100～125 ml/h），可降低顺铂的肾毒性。许多药物（如甘氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、西咪替丁、钙通道阻滞剂等）曾尝试拮抗顺铂的肾毒性，但均无明确疗效。并在用药前后进行水化处理（用药前12 h至用药后24 h）输注生理盐水，使尿量达到100～125 ml/h），可降低顺铂的肾毒性。许多药物（如甘氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、西咪替丁、钙通道阻滞剂等）曾尝试拮抗顺铂的肾毒性，但均无明确疗效。

为降低顺铂的肾毒性，制药行业已做出许多努力来改善药物的化学结构，卡铂由此诞生。其作用机制与顺铂相似，但肾毒性明显降低。

（三） 抗代谢药：特别是大剂量使用时应注意肾毒性

最常见的具有肾毒性的抗代谢药物是甲氨蝶呤 () 和吉西他滨 ()。此外，氮胞苷 () 和喷司他丁 () 也有肾毒性的报道。

1.甲氨蝶呤肾毒性主要发生在大剂量（≥50 mg/m2）给药时，由大量甲氨蝶呤及其代谢物7-羟基甲氨蝶呤沉积于远端肾小管引起, 表现为肾梗阻性肾病和急性肾小管坏死、临床血尿和急性肾功能衰竭。药物、丙磺舒、水杨酸盐、青霉素抗生素和吉非罗齐）都会增加肾损害的发生率。

预防措施主要是碱化尿液和水化处理。因为甲氨蝶呤在水中的溶解度与 pH 值密切相关（pH 6.5 比 pH 5.7 高几倍），所以用碳酸氢钠碱化尿液很重要。口服（3g每3小时一次），或静脉滴注（溶于5%葡萄糖溶液，0.5～1.5 mmol·kg-1·d-<@）联合水化k14@ >、始终保持尿液pH>7.0。碱化和水化治疗应在大剂量甲氨蝶呤给药前 12 h 开始，并继续使用 48～72 h。

亚叶酸在体内可转化为四氢叶酸，在细胞内拮抗甲氨蝶呤的毒性，而羧肽酶G2()可将甲氨蝶呤降解为无毒代谢物，可在细胞外降解甲氨蝶呤。二氢卟酚失活。因此，近年来有学者在大剂量甲氨蝶呤应用后24～36小时开始静脉滴注亚叶酸钙和羧肽酶G2治疗，可有效预防甲氨蝶呤肾毒性。此外，使用高通量透析器的血液透析和活性炭血液灌流均可清除循环中的甲氨蝶呤，也可尽快用于急性肾功能衰竭的患者。

2.吉西他滨引起的肾损害主要是溶血性尿毒症综合征，发生率0.015%～0.31%。发生率也与剂量有关。据文献报道，肾损害常在用药后2～34个月（中位7.5个月），药物累积量达4～81 g/m2（中位22 g/m2）.如果患者事先使用过丝裂霉素C，两种药物会产生协同作用，使疾病更早发作，使病情恶化。本病的主要临床表现是毛细血管内溶血、贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭（常伴有血尿、蛋白尿和高血压，需要透析治疗）可导致死亡。

当出现临床表现时，及时停药，部分患者病情可部分缓解，但很多患者最终会进入终末期肾功能衰竭。此外，2006年曾报道吉西他滨还可诱发全身毛细血管渗漏综合征（详见下文），患者出现低血压和急性肾功能衰竭。

3.氮胞苷具有肾小管毒性。用药后短时间内可出现多尿、肾小管酸中毒和范可尼综合征，也可单独出现肾性糖尿病、氨基酸尿、低磷血症或低镁血症。没有有效的方法来防止这种肾脏损害。

4.喷司他丁会引起血尿和血清肌酐升高。如果大剂量（每周>4 mg/m2） 应用，也可能发生急性肾功能衰竭。使用喷司他丁作为药物） 前后补水治疗可以降低肾毒性的发生率。

（四）靶向治疗：对相关肾毒性反应了解不多

分子靶向治疗药物是近10年来发展起来的一类新型肿瘤治疗药物。他们的副作用仍然不是很清楚。下面介绍已知的肾毒性。

1. 抗血管内皮生长因子 (VEGF) 制剂，其中贝伐单抗 ()、舒尼替尼 () 和索拉非尼 () 已被发现具有肾毒性。

贝伐单抗是一种抗 VEGF 单克隆抗体。用这种单克隆抗体治疗后，约21%～64%的患者出现蛋白尿，其中1%～2%为大量蛋白尿，提示该药可损伤肾小球。此外，它还可能引起急性肾损伤或血栓性微血管病。

舒尼替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向 VEGF 受体和其他几种生长因子受体。在其治疗癌症的 II 期和 III 期临床试验中，观察到 18%-28% 的患者患有高血压，12%～17.6% 的患者出现血清肌酐升高，提示存在肾脏毒性。2009 年，报道了一例血栓性微血管病。

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，也可以靶向 VEGF 受体和许多其他生长因子受体。接受本品治疗的患者中，43%～75%有高血压，约41%有蛋白尿，约17.9%有血肌酐升高。此外，还有低磷血症、低钙血症或低钠血症的报道，提示肾小管损伤。2007年也有急性间质性肾炎病例报告。

2.抗表皮生长因子受体（EGFR）制剂 在各种抗EGFR的单克隆抗体和口服药物中，只有吉非替尼（）被发现具有肾毒性。已有2例报道引起肾小球疾病甚至出现肾病综合征；也有间质性肾炎的报道。

3. 其他靶向治疗报告伊马替尼肾损害 ()。伊马替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，可强烈抑制ABL酪氨酸激酶，治疗慢性粒细胞白血病等肿瘤。据报道，它可诱发急性肾小管坏死、范可尼综合征和血栓性微血管病。

(五）抗肿瘤抗生素

丝裂霉素引起的肾脏损害主要是溶血性尿毒症综合征，发生率约为10%。其发生呈剂量依赖性，常发生于用药5～17个月且药物累积量超过60mg时。临床表现为典型的溶血性尿毒症综合征，但循环免疫复合物增多是其突出特点，提示体液免疫致病。没有有效的方法来预防这种疾病。避免药物过度积累（最好不超过 40 毫克）很重要。

一旦发生溶血性尿毒症综合征，应及时停用丝裂霉素，给予血浆置换或蛋白A免疫吸附治疗，并联合使用类固醇激素。经此治疗，部分患者的溶血和血小板减少症可得到改善，肾功能可得到改善。保持稳定；但部分患者最终仍会进入终末肾功能衰竭。

(六）免疫疗法

白细胞介素2（-2））的一个严重副作用是引起慢性全身毛细血管渗漏综合征，这与白细胞介素2对毛细血管内皮的破坏能力有关。在这种情况下，毛细血管壁的通透性增加，其中含有蛋白质的血浆成分漏入间质间隙和体腔，一方面引起弥漫性皮下水肿、间质水肿、胸腹腔积液；另一方面引起低蛋白血症、低血容量和低血压，最后诱发急性肾功能衰竭，目前对全身毛细血管渗漏综合征尚无有效治疗方法，发病后应及时停用白细胞介素2，白细胞介素2的另一个肾毒性作用是诱发急性间质性肾炎。

α-干扰素（α-）可能引起多种肾脏损害，包括：肾小球疾病（微小病变、局灶期肾小球硬化等）、蛋白尿（发生率为15%～20%），甚至肾病综合征；急性肾小管坏死，患者出现急性肾功能衰竭，需要透析治疗；有时会发生急性间质性肾炎或溶血性尿毒症综合征。因此，应用α-干扰素治疗时要随时监测尿和肾功能的变化，发现异常及时停药。

二、 体内内源性毒素引起的肾脏损害

在抗肿瘤药物化疗的应用中，特别是在白血病或淋巴瘤的治疗中，体内大量肿瘤细胞坏死溶解，细胞核内核酸被释放，嘌呤在体内代谢为产生尿酸，可导致高尿酸血症和细胞质中磷和钾的释放。可导致高磷血症、低钙血症和高钾血症，继发急性肾功能衰竭，统称为肿瘤溶解综合征。

肿瘤溶解综合征的急性肾功能衰竭主要由高尿酸血症或（和）高磷血症引起。尿酸/尿酸盐可沉积于肾小管引起肾梗阻，并对肾小管造成毒性损害，诱发急性肾功能衰竭；磷可在肾脏中形成磷酸钙沉积物，还可直接毒害肾小管，导致急性肾功能衰竭。

该病的主要措施是预防，主要措施是补水。化疗前后输注的尿酸/尿酸盐和磷很快被肾脏清除。另外，对尿酸/尿酸盐可采取以下措施：（1）取碳酸氢钠碱化尿液（使尿液pH值达到6.2～6.8） ，增加尿酸/尿酸盐的溶解度，防止沉积；（2）化疗前后服用别嘌呤醇，抑制尿酸的形成；（3）静脉滴注（），此药为遗传重组尿酸氧化酶可氧化尿酸生成无害的尿囊素，并被肾脏排除。

一旦出现肿瘤溶解综合征和急性肾功能衰竭，应及时进行透析治疗。透析不仅可以清除体内的泌尿毒素，维持机体的水、电解质、酸碱平衡，还可以清除尿酸、磷等致病因素，有助于急性肾功能衰竭的恢复。肿瘤溶解综合征引起的急性肾功能衰竭经积极治疗后常可完全康复。