一下为什么抗血管生成药物是改善肿瘤微环境药物？

肿瘤科工作10年，不知道贝伐单抗的真相！

丁香医生 11 月 9 日 07:30 你确定你不再关注这个人了吗？

近年来，抗血管生成药物发展迅速，以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物在多项肿瘤临床试验中取得了巨大成功。如今，抗血管生成药物已成为肿瘤学中非常常见的药物。

抗血管生成从字面上理解很简单，就是阻止血管生成，阻断肿瘤的营养供应。但是你有没有注意到很多专家在他们的讲座中经常把抗血管生成药物作为“改善肿瘤微环境”的药物来介绍？

今天，让我们仔细看看为什么抗血管生成药物是改善肿瘤微环境的药物。

01抗血管生成药物的作用机制

1971年提出血管生成与肿瘤生长和转移密切相关，通过抑制肿瘤血管生成可达到抗肿瘤目的。肿瘤生长和转移对血管的依赖性使其成为肿瘤治疗的合理靶点。血管靶向抗肿瘤治疗具有以下优点：

来源：作者

正常血管系统的动态平衡是通过血管调节剂的共同作用来维持的。调节血管生成的因子有两种，即血管生成促进因子和抑制因子。当两者之间的平衡被打破时，血管就会被激活。生成并返回。

在血管生成促进因子中，最熟悉的是血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体。贝伐单抗的作用机制是与VEGF-A因子竞争阻断其与受体的结合，从而达到抗血管生成的目的。目的。

血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体功能（图片来源：参考2）

临床研究发现，VEGF抑制剂具有以下作用：

降低肿瘤微血管密度和肿瘤血流量

VEGF阻断作为单一疗法已经清楚地显示出对动物和人类肿瘤的直接快速的抗血管作用，推测是通过剥夺肿瘤的血管供应和抑制内皮细胞增殖（一些学者认为抗VEGF诱导的血管生成是由收缩引起的） .

肝癌患者使用贝伐单抗后血液灌注减少（图片来源：参考1）

一项 II 期临床试验报告，使用贝伐单抗后血流量显着减少（图片来源：参考 1）

血管正常化

所谓“血管正常化”，是指抗血管生成药物可以将肿瘤血管及其微环境从原来的结构和功能紊乱转变为正常状态，使肿瘤细胞从缺氧状态中释放出来，从而改善肿瘤微环境。 .

临床观察到，对于大多数肿瘤，贝伐单抗联合化疗似乎比单药治疗更有效，提示阻断VEGR可导致肿瘤血管异常暂时“正常化”，可选择性修剪以形成不良血管暂时改善肿瘤血流量和氧气供应，从而增强化疗效果。

抗血管生成可以使血管正常化（图片来源：参考1）

在胶质母细胞瘤等脑肿瘤中，血管渗漏和随后的水肿可能会将颅内压升高到危险水平，通过疝出导致脑损伤并显着增加患者死亡率。

影像学研究发现，接受贝伐单抗治疗的脑肿瘤患者，通过血管正常化，减少胶质母细胞瘤患者的血管渗漏和水肿，可在一定程度上恢复血脑屏障，并可能伴有神经状态有所改善，但需要注意的是，这也会降低化疗药物的作用。

接受贝伐单抗治疗的胶质母细胞瘤患者的磁共振成像显示血管通透性降低（图片来源：参考文献1）

抗肿瘤作用

在肿瘤细胞上检测到所有以及NP1和NP2的表达。因此，VEGF靶向治疗除了对肿瘤血管有作用外，还可以直接杀伤或抑制肿瘤细胞。体外实验证实了VEGF靶向治疗的抗肿瘤作用，但仍难以获得直接的临床研究结果。

在小鼠植入表达人类乳腺癌细胞后，用特异性识别人类的单克隆抗体（IMC-18f1) 减缓肿瘤生长，证实在肿瘤细胞中的功能性作用）治疗小鼠（图片来源：参考文献< @1）

02 什么是肿瘤微环境？

肿瘤发生的真正原因仍然是个谜。过去，大家认为肿瘤的发生是肿瘤内部遗传物质发生变化，也就是肿瘤本身的原因。因此，在肿瘤的治疗中，我们一直专注于杀灭肿瘤。

传统的治疗模式（手术治疗、化疗药物治疗、放疗）主要以直接切除或杀伤肿瘤细胞为主。这种治疗方式提高了患者的生存率和治愈率，但也有很多患者得不到治疗。

随着近年来分子生物学的飞速发展，至少有一个普遍的共识，即肿瘤的发生不仅来自肿瘤本身，而且与机体的内外环境密切相关。“肿瘤微环境（TME）”的研究就是在这种背景下产生的。

一般来说，肿瘤微环境是由缺氧、低pH（酸性环境）、细胞外基质、基质细胞及其分泌的生长因子、细胞因子等物质组成的复杂系统。行为，包括肿瘤复发和转移。

缺氧和低 pH 值在肿瘤微环境中的作用（图片来源：作者）

03 血管生成-肿瘤-肿瘤微环境

在肿瘤生长初期，肿瘤细胞可以通过扩散吸收营养，但当肿瘤细胞体积达到2-3 mm3时，由于缺乏足够的营养和氧气，其生长受到限制。此时肿瘤细胞增殖和死亡达到平衡状态，几乎不发生转移，这种状态可能会持续数年。

之后，在某些因素（缺氧、基因突变等）的诱导下，肿瘤细胞产生大量的血管生成前信号和受体来刺激血管生成，最终平衡被打破，肿瘤细胞在获得足够的能量后迅速生长。养分和氧气。

与正常血管相比，肿瘤新生血管往往过于曲折、杂乱无章、末端盲区、动静脉短路。与正常血管相比，它们缺乏平滑肌和结缔组织等复杂结构。内皮和基底膜是不连续的和高渗透性的。容易膨胀和收缩，导致肿瘤组织供氧极不稳定。

肿瘤内血管的紊乱导致某些组织中存在无血管区。正常组织的血管可根据实际情况改变，以提供组织所需的氧气。然而，在肿瘤组织中，由于血管本身的结构异常，代偿性变化是有限的。，导致持续的肿瘤缺氧，从而在肿瘤微环境中产生缺氧状态。

肿瘤缺氧会进一步刺激血管生成因子的释放，进一步加剧肿瘤新生血管的异常状态。畸形的新生血管不能有效地为肿瘤组织供氧，进而刺激血管生成，最终形成恶性循环。

缺氧状态导致肿瘤细胞在没有氧气的情况下通过无氧糖酵解提供能量。无氧糖酵解会产生大量的乳酸，从而导致肿瘤细胞处于酸性环境，进而选择性地促进肿瘤细胞继续存活。增加。

总结

血管过度生长导致血管畸形，异常血管的效率太低，无法有效满足肿瘤的需要，导致肿瘤微环境发生变化（低氧、低pH），肿瘤微环境的变化促进肿瘤生长，进而导致缺氧和低pH微环境最终形成恶性循环。

从中我们可以看出，这种情况的重要节点是血管生长过快。要改变这种恶性循环，就必须对血管生成“踩刹车”，使血管正常化。“刹车”的作用最终改变了肿瘤缺氧、低pH的微环境，这也是为什么抗血管生成药物成为改善肿瘤微环境的药物。

血管生成与肿瘤微环境相互作用（图片来源：）

参考：

1. LM, et al.VEGF- : of anti- [J]Nat Rev. 2008 年 8 月；8(8):579-91.

2. 林同宇，于世莹，焦长顺。恶性肿瘤靶向治疗[M]. 北京：人民医学出版社

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