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PARP是真核细胞中催化多聚ADP核糖基化的酶,在DNA单链断裂的修复中起重要作用。PARP功能的抑制会导致DNA单链断裂的积累,进而导致DNA复制叉的塌陷,最终发展为DNA双链断裂。当PARP和同源重组途径因子同时存在缺陷时,DNA损伤无法修复,细胞就会死亡。因此,缺乏同源重组关键基因(如BRCA1、BRCA2、RAD51等)的细胞。)对PARP抑制剂敏感。2021年,美国FDA通过了PARP抑制剂之一奥拉帕利的卵巢癌靶向治疗认证。
研究表明,PARP抑制剂Olaparib对BRCA基因缺陷的乳腺癌和复发性卵巢癌有很好的疗效,对该病的控制率超过80%。临床上,HR缺乏的子宫内膜癌仅占所有患者的一小部分,这限制了PARP抑制剂的疗效。然而,大多数子宫内膜癌患者存在PTEN抑癌基因的缺失。
研究发现,PTEN蛋白通过影响DNA双链断裂的同源重组修复和细胞周期检查点,在基因组稳定中发挥重要作用。在此基础上,应用PARP抑制剂ORAPANI治疗2例临床子宫内膜癌PTEN缺乏症患者,取得了良好的效果。两项体外研究也表明,PARP抑制剂对PTEN病子宫内膜癌细胞系有杀伤作用。目前,PARP抑制剂已进入子宫内膜癌靶向治疗的临床试验阶段,PARP抑制剂有望成为提高子宫内膜癌临床放化疗疗效的重要途径。
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