EGFR突变还是着实令人头疼，就是插入突变是怎么回事？

随着靶向治疗的发展，许多表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已应用于临床。可以说，EGFR突变的肺癌患者已经很幸运了。不过，有一种EGFR突变现在真的很麻烦，那就是EGFR外显子20插入突变()。

它是EGFR突变的第三大类型，包括前端插入突变（-位于C-螺旋）和后端插入突变（-位于C-螺旋之后）。现在已发现120多种，其中大部分发生在非吸烟者身上。在中国非小细胞肺癌（）患者中，突变占EGFR基因突变的4.8%，患者发病率为2.3%[1]。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南2019.V5版指出，除了少数插入突变外，大多数突变和突变与EGFR-TKI疗效不佳有关。治疗敏感）[2]。可以说，如果肺癌患者不幸检测到突变，那么患者使用EGFR-TKI的治疗效果就很差。因此，探索更有用的治疗方案一直是临床研究的重点之一。

临床前研究：奥希替尼具有良好的突变抑制作用

发表于《》的韩国临床前研究表明[3]，突变细胞除第一代EGFR-TKI外，均具有耐药[半抑制浓度(IC50）,1.1&plu sm n; 0.067~5.4±0.115μM].第三代EGFR-TKI奥希替尼对突变（含）细胞系有效！（IC50,14. 7-62.7nM)有很强的抑制作用。

本研究发现，第一代至第三代EGFR-TKI，尤其是第二代TKI，对20外显子的前端插入突变有用（），而第一代TKI对后端插入无效；阿法替尼和达克替尼对后端插入有效。和突变高度敏感，但对其他突变有抵抗力。第三代EGFR-TKI奥希替尼除了对EGFR插入突变敏感（IC50, 131.6～19nM）外，对20多个后端插入突变位点有用，包括第二代抗 , , 轨迹 (IC50,11.4±1.3~65.7±4.5nM)。

关于EGFR突变体与野生型细胞系的IC50比值，除其他EGFR-TKI外，奥希替尼在突变Ba/F3细胞系和SNU-3173细胞系中IC50值最低，提示具有可比性对其他 EGFR-TKI 与 EGFR-TKI 相比，奥希替尼的潜在毒性较小。

此外，该研究模拟了奥希替尼与突变之间的耦合，以发现奥希替尼如何与突变结合。虽然P-loop（P-loop）的下推效应缩小了药物组合口袋并阻断了其与EGFR-TKI的结合，但奥希替尼可以操纵进入EGFR蛋白口袋布局以发挥其功效。

临床研究：奥希替尼单药可用于治疗突变

我国中山大学肿瘤中心张章教授团队发表临床研究[4]，利用下一代测序（NGS）技术对2316名中国患者进行基因分型，并对突变频率和遗传特征进行了分析。

研究中有6例晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6），中位年龄为64岁）。4例患者有肺和胸膜转移。患者5有脑转移，患者6是骨转移。接受奥希替尼治疗，其中2例患者作为奥希替尼一线治疗，其余为≥2线治疗，其中2例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR-TKI治疗。

在6.2 个月的中位随访中，4 名患者（67.7%）达到部分缓解（PR），2 名患者（33.3%）达到疾病稳定(SD)、疾病控制率(DCR)高达100%；安全性极佳，无≥3级不良事件；中位无望生存期（PFS）6.2 个月（4.9-14.6 个月），高于第一代 EGFR-TKI 和第二代 EGFR-TKI 阿法替尼。为突变患者提供新的治疗选择。

基于对 2316 名患者的大规模研究，中国患者的突变遗传特征与白种人患者相似。而且，本研究首次验证了奥希替尼对6例晚期肺腺癌患者的潜在治疗价值，疗效良好，值得进一步研究。

此外，目前还有其他正在研发的新药（博西替尼）、TAK-788等。波西替尼一直被视为对突变具有极好的治疗潜力。近日，波西替尼2期临床试验部分结果公布，该试验涉及554例EGFR第20外显子插入激活突变的肺癌患者，共7组患者，包括一、第二-线外显子20插入EGFR突变，对！奥希替尼耐药突变、EGFR或HER2激活突变等人群。现公布第一组患者（二线）的数据。115 名患者接受了 治疗，只有 17 名患者出现缓解（14.7%），中位缓解时间7.4 个月。

口服 EGFR/HER2 的 1/2 期研究结果！2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了克制剂TAK-788治疗晚期。入组的 28 名患者中，43% 有脑转移，18% 接受过靶向治疗，61% 接受过 PD-1 单克隆抗体免疫治疗。结果显示，总体人群客观缓解率（ORR）达到43%，其中脑转移患者的ORR为25%，无脑转移患者的ORR为56%。总体人群的 DCR 为 86%，有脑转移患者的百分比为 100%，无脑转移的患者为 100%。总体人群的中位 PFS 为 7.3 个月，脑转移患者为 3.7 个月，无脑转移患者为 8.1 个月。

这个结果令人惊讶，而对于有突变的患者，TAK-788无疑会带来新的治疗希望。现在庭审还在进行中，等待进一步的好消息。

最后，随着更大样本和更多治疗研究的开展，我们等待看到更多更好的数据。从而为提高此类患者的生存获益提供更好的治疗选择。