奥希替尼耐药后多孤立性进展局部治疗可提高近一倍

高效低毒的靶向药物难以摆脱耐药问题。第三代EGFR王牌药物奥希替尼（，）也是如此。对此，近期发表的多项研究，均声称奥希替尼在耐药后仍可继续使用，并可继续受益，其原因与神奇的“局部进步”密切相关。今天小编就分享这些研究，同时介绍不同进展模式的治疗方案选择，为EGFR耐药患者提供临床参考。

学习一

奥希替尼耐药后的多重孤立进展

局部治疗可能会改善益处

一项瑞士研究分析了 50 名 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌 () 患者在奥希替尼耐药后的进展模式。共有 36 名服用奥希替尼的患者 (72%) 产生了耐药性，并被评为疾病进展的 PD。在这些患者中，72% 出现孤立性进展，28% 出现全身性进展。进展部位包括肺、骨、淋巴结、肝、胸膜和脑。奥希替尼治疗孤立性进展的中位持续时间达到 19.6 个月，比全身进展（7 个月）长，但两种进展模式（从开始使用替尼到死亡）的中位 OS 确实28m 与 25.1m 没有区别。

13例孤立进展患者接受了局部治疗，中位OS​​长于未接受局部治疗的孤立进展患者，未达到vs 20.2m（下图）。

该研究的重点是大多数奥希替尼耐药模式是孤立的进展。尽管这些患者的中位 OS 与系统性进展的 OS 相似，但在加用局部治疗后，生存期可显着延长。此外，孤立性进展的患者可以从奥希替尼中获益更长的时间，达到19.6m，全身进展仅为7m。这个结论提醒患者在奥希替尼耐药后不要急于换药，冷静判断进展方式，或许可以继续使用。下面将向您展示一项可以从耐药后继续使用奥希替尼中受益的研究。

研究二

奥希替尼耐药后继续使用

生存率几乎可以翻倍！

该研究回顾性分析了美国 MD 和癌症中心的晚期突变患者。共分析了 118 名接受过奥希替尼治疗的患者。

研究中观察到的 PFS（无进展生存期）分为两种：

①PFS1：从开始使用奥希替尼到疾病进展的时间。

②PFS2：进展后继续使用奥希替尼的患者，为从开始使用奥希替尼到第二次疾病进展的时间。

OS（总体存活率）也分为两种：

①OS1：从开始使用奥希替尼到死亡的时间。

②OS Dx：从确诊到死亡的时间。

结果显示，总体患者的中位PFS1为8.4个月，中位OS​​1为25.2个月，OS Dx为71.9个月。共有 62% (47/76）患者在进展后继续使用奥希替尼，中位 PFS2 为 12.6 个月。

在这 47 名患者中，45% 接受姑息性放射治疗以治疗孤立的转移灶，包括骨、肺、淋巴和脑。这种在治疗中加入局部放疗的方法，也是研究中患者应对耐药性最常用的方法，效果显着。>2m。而在这些耐药后继续服用奥希替尼的患者中，加用放疗也降低了疾病再进展的发生率，化疗患者的PD率为62%，而未放疗的患者为77%。

26 名患者在奥希替尼耐药后改用其他方案。与继续使用奥希替尼的患者相比，停用奥希替尼的患者中位OS16.1m vs. 11.2m（如下图），说明奥希替尼耐药后继续使用几乎可以生存时间翻倍，患者仍可继续受益于奥希替尼联合局部治疗。

研究中，约一半的患者在奥希替尼耐药后使用了奥希替尼+放疗联合方案，并再次成功获益。研究人员认为，有效的可能原因是局部放疗可以减轻亚克隆肿瘤的负担，而大多数癌细胞仍然对奥希替尼敏感，可以继续被药物抑制。两者合用具有良好的协同抗毒作用。

解析：

以上两项研究告诉我们，对第三代药物奥希替尼产生耐药后，大部分进展模式为孤立性病变。对于此类患者，不必急于换药，继续使用奥希替尼配合局部治疗。这样既能延长生存期，又能降低再耐药的发生率，是目前效益最大化的治疗方案。最新的 NCCN 指南还建议，对于以下三个进展组，可以使用根治性局部治疗 + 奥希替尼：

① 无症状进展缓慢

②脑部病变局限

③ 全身孤立性病变

当然，对于多发性转移瘤，指南建议改变用药方案。事实上，除了局部进展和全身进展的分类，对耐药的影像学判断还可以细分为单独增加原发肿瘤、单独增加转移瘤或增加原发肿瘤和同时转移瘤。宋勇教授发现，这三种进展模式的发生率和预后存在较大差异，对临床治疗方案的选择具有参考价值。

研究三

三种不同的进展模式预后不同

药物很重要

该研究纳入了南京金陵医院的 41 名晚期患者，所有患者均对 EGFR 靶向治疗产生耐药性。在这项研究中，成像阻力的进展模式分为三类：

模式 1：单个原发灶扩大。

模式2：出现新的转移灶，或转移灶扩大。

模式3：原发灶和转移灶同时增加。

分析发现，三种进度模式的比例分别为模式19.5%、模式二31.7%和模式三48.8%。结果显示，三种不同进展模式的患者的PFS也存在较大差异，P=0.0084。中位 PFS 如下：

模式 1：6 个月

模式 2：11 个月

模式三：10个月。

在PFS方面，如果患者的转移灶有进展，无论是单纯转移灶进展的模式2，还是转移灶和原发肿瘤同时进展的模式3，都有更好的无进展生存期.

EGFR靶向耐药治疗

对此，研究人员提出了不同的治疗方案：

1.单纯原发肿瘤进展的患者可以先继续EGFR靶向药物联合抗血管药物治疗，二是化疗或化疗联合抗血管生成治疗。

2.仅出现转移进展的患者，继续靶向药物治疗，加上转移灶的局部治疗（放疗或手术）。

3.对于原发灶和转移灶同时进展的患者，化疗，或化疗联合抗血管药物，应在二线治疗中使用。

EGFR-TKI 耐药管理

临床医生应学会进入影像和分子引导

精准分层耐药治疗模式

值得注意的是，上述三个方案和文章中前两个研究的结论都集中在成像进度模式上。药物方案的临床选择还应考虑基因突变。只有结合影像学（CT/MRI）和基因突变，综合分析，才能制定出最适合的患者选择方案。以下是EGFR靶向药物思路供参考。

奥希替尼耐药后的基因突变机制非常复杂繁琐，包括共突变（顺/反）、缺失、激活新通路（MET扩增、BRAF突变、HER2突变）、病理转化（SCLC转化）等。

最后

总结本文的主要思想

1.第三代药物奥希替尼耐药后，局部进展是主要因素，患者可以继续使用奥希替尼联合局部治疗获益。

2.影像学下的进展模式可分为三种，对临床选药具有重要指导意义。

3.当EGFR突变靶向治疗各个阶段出现耐药时，应积极进行基因检测，选择靶向药物进行精准治疗，克服耐药性。

参考：

1. S 等人。EGFR 中的 : A .2019

2. Yuki 等人。到和 .2019

3. 乐。et of EGFR - and - to and post- in EGFR- .2018

4. 魏等人。新 - 到 .2018 年在 EGFR-TKI 中

5.2019第三版NCCN非小细胞肺癌指南

本文供医学和药学专业人士阅读