基因阳性非小细胞肺癌是亚洲人群的头号杀手？！

这些发现再次证实了阿法替尼对EGFR突变患者尤其是亚洲人群的益处，对指导我国临床实践具有重要意义。

肺癌是我国恶性肿瘤的头号杀手，发病率和死亡率均居首位。最新数据显示，我国每年新诊断肺癌78.7万人，死亡63.1万人。在精准医疗时代，靶向治疗已成为驱动阳性非小细胞肺癌（）治疗的一线选择。表皮生长因子受体（EGFR）突变是最常见的突变类型，在亚洲人群中更为常见，达到 30% 至 40%。作为第二代口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），阿法替尼具有独特的作用机制，可以不可逆地阻断EGFR和其他ErbB家族相关成员（如HER2、, ）。之前的几项研究已经证明了阿法替尼在一线治疗 EGFR 突变方面的益处。9月18日至22日，在厦门召开的第22届全国临床肿瘤学大会暨2019 CSCO学术年会上，发布了多项关于阿法替尼的最新研究数据，指导该药治疗EGFR突变带。新的有力证据来了。接下来就让我们一起来看看吧！

EGFR-TKI 治疗：顺序重要吗？

在今年的CSCO年会上，同济大学附属上海肺科医院周才存教授向我们透露，对于EGFR突变肺癌患者，TKI治疗的先后顺序对患者的远期获益有影响。

周才村教授

▍EGFR-TKI是一线治疗标准，但不一样

EGFR-TKI是EGFR突变阳性的标准治疗方法，但各种EGFR-TKI抑制EGFR突变的活性并不相同（图可逆结合，对突变无效；二代TKI可以与EGFR共价结合，不可逆） ，抑制所有 ErbB 家族的信号传导，更广泛的活性可以克服 EGFR-TKI 耐药突变；第三代 TKI 对 EGFR 突变具有特异性，但对 EGFR 野生型没有影响，可以与突变型 EGFR 共价结合。

图1 不同的EGFR-TKI对EGFR突变的抑制活性不同

LUX-是一项2B期、开放标签、随机对照试验，旨在比较阿法替尼与吉非替尼的疗效，研究结果表明，阿法替尼对突变和突变患者的反应率均高于吉非替尼。给出临床提示的非替尼，虽然都是针对EGFR突变的治疗选择，但疗效略有不同。众所周知，EGFR-TKI药物会产生耐药性。虽然阿法替尼与第一代 TKI 具有相似的耐药机制，但有研究表明，与第一代 TKI 相比，一线使用阿法替尼可以延缓患者的耐药时间[1]、2]，因此，选择哪种 TKI一线及耐药后治疗方案的选择对患者具有重要意义。周才存教授表示，突变是第一代/第二代EGFR-TKI治疗进展后常见的耐药机制，而奥希替尼是EGFR突变的标准治疗；阿法替尼比第一代EGFR-TKI耐药后的丰富度更高，奥希替尼序贯治疗有明确的疗效；而第三代EGFR-TKI一线治疗后耐药机制复杂，后续治疗以化疗为主。▍阿法替尼后奥希替尼为EGFR突变肺癌患者带来持久益处 最新研究结果证实，阿法替尼后奥希替尼可为EGFR突变肺癌患者，尤其是亚洲人群带来持久益处。在这次会议上，周才存教授报告了该研究的总生存期（OS）和最新的中位治疗时间（TOT）数据[3]。这是第一个评估具有最常见获得性耐药突变患者的靶向治疗顺序的全球真实世界研究。此前发表的研究结果显示，阿法替尼+奥希替尼的TOT为27.6个月，可有效延缓化疗，为患者带来持久的益处。在该研究中，EGFR 突变 (/) 的患者在一线阿法替尼治疗后出现突变，随后接受了奥希替尼治疗。该研究回顾性收集了 2017 年 12 月至 2018 年 6 月的 126 份电子病历（EHR）和 77 份病历表。中位随访 34.8 个月后，

图 2 总体人群中位 OS 为 41.3 个月

在不同的患者亚组中，阿法替尼继以奥希替尼治疗也显示出显着获益，尤其是在突变亚组（n=149）患者，中位 OS 为 45.7 个月（90%CI 4 5.3-51.5），中位 TOT 为 30.6 个月（90%CI 27.6-32.0）.

图 3 Del 患者的中位 OS 为 45.7 个月

该研究还表明，在阿法替尼起始剂量为 40 mg/d 的患者中（n=168），中位 OS 为 45.3 个月（90% CI 37.6- 47.6），中位TOT为28.1个月（90%CI 26.8-30.6）。周教授蔡存说，这些数据再次表明，对于EGFR突变的患者，阿法替尼加奥希替尼治疗后显示的OS和TOT是令人鼓舞的，尤其是对于突变患者，获益更大。亚洲患者亚组[4] 发现，对于 EGFR 突变的亚洲患者，阿法替尼继奥希替尼的中位 TOT 为 46.7 个月，接近 4 年。

图 4 亚洲人群的中位治疗时间为 46.7 个月

在这项研究中，50 名患者 (24.5%) 是亚洲患者。基线时，亚洲患者的中位年龄为 60.5 岁（范围：35-78）；34% 为男性；突变分别占 62% 和 38%；ECOG PS 0 /1 /2 名患者分别占 32%、58% 和 6%。研究结果显示，亚洲患者的总体中位 TOT 为 46.7 个月[26.8-未达到(NR) ] , 阿法替尼 14.0 个月 (10.4-16.8） , 奥希替尼 19.6 个月 (1< @3.5-NR). 此外，亚洲突变患者的总体中位 TOT 较长（突变与突变：46.7 个月 vs 25.1 个月）；阿法替尼 ( 16.8 个月 vs 10.0 个月）或奥希替尼（19.6 个月 vs 1< @3.5 个月），亚洲突变患者的中位 TOT 更长。“近 4 年的 TOT 表明，对于 EGFR 突变的亚洲患者，阿法替尼继以奥希替尼有望带来持久的结果。获益。” 周才村教授指出。

阿法替尼是一线治疗的首选 TKI

第二代TKI阿法替尼作为首个获批的不可逆ErbB家族受体阻滞剂，其临床疗效和安全性一直是人们讨论的热点。数据描述了阿法替尼目前的临床疗效和安全性。

李俊玲教授

LUX-Lung 3/6 是一项阿法替尼与化疗的随机对照研究，两项研究均表明，与化疗相比，阿法替尼可显着延长患者的无进展生存期（PFS）。同时我们可以看到，阿法替尼一线治疗突变患者可以将OS延长1年以上（图Lung 6研究中的患者死亡风险降低了36%，提示阿法替尼）比化疗更有效、更安全。

图 5. 接受阿法替尼一线治疗的突变患者的 OS 延长超过 1 年

LUX-Lung 7研究入组的患者均为EGFR突变患者，该研究旨在比较阿法替尼和吉非替尼治疗EGFR突变患者的效果。结果显示，阿法替尼组和吉非替尼组的中位 PFS 分别为 11.0 和 10.9 个月（HR=0.73，p =0. 017） ，与吉非替尼相比，阿法替尼的 PFS 风险比降低了 27%。此外，在第 24 个月阿法替尼无进展的患者是吉非替尼的两倍（18% 对 8%）。

李军玲教授表示，在LUX-Lung 7研究中，接受一线阿法替尼并随后接受第三代TKI治疗的患者中位生存期>4年。优点。那么阿法替尼的安全性如何？李俊玲教授介绍了来自韩国的真实数据。目前，3个EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）已在韩国获批作为EGFR突变患者的一线治疗；在韩国，阿法替尼于2014年初获批一线治疗，2014年10月获批并纳入医保报销范围。研究纳入接受阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼一线治疗的EGFR突变晚期患者2014 年 10 月至 2016 年 12 月，探索 3 个 TKI 在韩国实际实践中的应用，以及自韩国可报销以来阿法替尼的疗效和毒性。研究显示，阿法替尼患者的 PFS 为 19.1 个月，高于吉非替尼 13.7 个月和厄洛替尼 14.0 个月（图 6） ，阿法替尼的疗效和安全性保持高度稳定，尤其是疗效极佳。

图 6 三种 TKI 的 PFS 比较

为了将临床实践中感兴趣的反应率、PFS 和毒性与已发表的数据进行比较，我们分析了 2015 年 7 月至 2018 年 9 月期间诊断为 EGFR 突变阳性转移性肺腺癌的 45 名患者，以及接受阿法替尼的一线高加索患者。研究发现中位 PFS 为 27 个月，这明显长于已发表的数据，考虑到入组的患者主要是突变。治疗反应率和毒性与已发表的数据相似。结合临床实践和已发表的数据，提示EGFR突变患者可以从阿法替尼治疗中获益。李俊玲教授还分享了阿法替尼在 EGFR-TKI-naïve EGFR 突变患者中的 III B 期研究。主要终点是安全性（描述性不良事件）。479 名患者接受了治疗，并被纳入中期分析。, 主要是白种人, 78% 是阿法替尼的一线治疗。结果表明，阿法替尼相关的不良反应是可预测和可控的（表1））。

表1 阿法替尼相关不良反应可预测可控

“多项真实世界数据证实，我们可以看到，阿法替尼一线治疗EGFR M+的疗效优于第一代TKI，阿法替尼的疗效和安全性保持高度稳定，尤其是对于疗效极佳。说阿法替尼是一线治疗的首选TKI。” 李俊玲教授说。

概括

阿法替尼于2017年在我国上市，《2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》明确推荐阿法替尼作为EGFR突变IV期患者的一线治疗选择。 1 类证据）。CSCO年会发布的最新研究数据显示：

总而言之，这些发现再次证实了阿法替尼对EGFR突变患者，尤其是亚洲人群的益处，对指导我国临床实践具有重要意义。

参考

[1] Park K、Tan EH、O' K 等人。作为 - 与 EGFR - 非细胞肺 (LUX-Lung 7): a 2B, open-, .. . 17(5), 577–589 (2016)

[2]Paz-Ares L. Tan EH，O' K 等人。在 EGFR 非细胞肺中：来自 IIb LUX-Lung 的数据 7。安。. 28(2), 270–277 (2017). [3] in with EGFR - (+) and : of the [4] by in EGFR - (+) : of (pts) in the , ,

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