阿法替尼在中国患者中的疗效和耐受性数据、剂量调整

广东省人民医院吴一龙教授和涂海燕教授近日发表综述，总结阿法替尼在中国患者中的疗效和耐受性数据，调整剂量对中国患者的影响，分析阿法替尼治疗后续后续治疗的进展.

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，占 2018 年新诊断肿瘤的 18%，是癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 () 是最常见的亚型，通常在高级阶段。EGFR 突变在中国更为常见，发生在 35% 至 50% 的患者中。相比之下，EGFR 突变存在于约 14% 的欧洲人口和约 24% 的北美和南美人口中。在中国人群中，EGFR 突变在女性、非吸烟者和腺癌患者中最为常见。

在中国人群中，两种最常见的 EGFR 突变类型是突变和外显子 19 缺失突变。后者更为常见。不常见的 EGFR 突变包括等。一项针对 5363 名中国肺癌患者的研究显示，12% 的患者发现了罕见的 EGFR 突变，最常见的罕见突变是外显子 20 插入突变和突变，分别约占 31% 和 21%。

目前，中国有6个EGFR TKI获批用于EGFR敏感突变的一线治疗。它们是第一代EGFR TKI厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，第二代EGFR TKI阿法替尼和达克替尼，以及第三代EGFR TKI奥希替尼。由于阿法替尼在中国长期未获批准，其在中国的常规临床实践经验有限。为了进一步了解阿法替尼在中国的应用情况，广东省人民医院吴一龙教授和屠海燕教授近日发表综述，总结了阿法替尼在中国患者中的疗效和耐受性数据，以及针对中国患者的剂量调整。并分析了阿法替尼进展后的后续治疗。

阿法替尼在中国患者中的临床疗效

目前正在进行多项涉及大量中国患者的 IIb/III 期研究（表 1）.

表 1 阿法替尼在 EGFR 突变阳性晚期患者中的 IIb/III 期研究总结

在 III 期 LUX-Lung 6 试验中（约 90% 的中国患者和约 10% 的患者接受阿法替尼治疗≥3 年），与铂类化疗期 (PFS) 相比，阿法替尼显着提高了无进展生存期。在接受阿法替尼治疗的中国患者群体中，外显子 19 缺失突变患者的 PFS 获益似乎略高于突变患者（HR：0.21 vs. 0.33；图 1B）。在一项针对外显子 19 缺失突变患者的预先计划分析中，与化疗相比，阿法替尼在总体人群和中国患者中显着延长了 OS（表 1 和图 2）.

在 LUX-Lung 6 研究中，与化疗相比，接受阿法替尼后的普通人群和中国患者人群的客观缓解率 (ORR) 均较高。在中国患者人群中，阿法替尼组的 ORR 为 67%，而化疗组为 24%（P

图 1 LUX-Lung 6 研究中接受阿法替尼或吉西他滨 + 顺铂治疗的中国患者的 PFS (Wu et al. Onco. Ther. 2018;11:8575–8587）

(A) – 曲线；(B) 森林地块

图 2 LUX-Lung 6 研究中接受阿法替尼或吉西他滨 + 顺铂治疗的中国患者的 OS (Wu et al. Onco. Ther. 2018;11:8575–8587）

(A) 总体人群（中位 OS：23.1 vs 23.2 个月；P = 0.78）；(B) 突变患者（中位 OS：3 1.6 vs. 16.3 个月；P = 0.015）；(C) 突变患者（中位 OS：18.@ >7 vs. 2 4.5; P = 0.22）

在 IIb 期 LUX-Lung 7 试验（>50% 的亚洲患者）中，阿法替尼与吉非替尼相比显着改善了 PFS（HR=0.73；P=0.）@>017；表 1） 和治疗失败时间 (TTF) (HR=0.73; P=0.007）, 亚洲和非亚洲患者之间无显着差异，在 LUX-Lung 7 人群中，阿法替尼与吉非替尼相比，观察到 OS 改善的趋势（HR=0.86），亚洲人与非亚洲人没有人际互动（P = 0.40.1@>.在总体人群中，阿法替尼组的ORR、DCR和DoR均高于吉非替尼组（表1）@）。两组（P = 0.0080.4@>.

阿法替尼在 EGFR TKI 初治患者中的大型单臂 IIIb 期研究结果（研究 1200.66；）进一步证明了阿法替尼在亚洲患者中的疗效。共有 541 名患者接受治疗，其中超过四分之三 (76.2%) 来自中国。阿法替尼治疗后症状进展时间（中位 TTSP 14.0 个月）和 PFS（中位 PFS 10.8@>1 个月）显着改善。

很少有关于中国患者阿法替尼的真实世界研究发表，但目前的数据证实了临床试验的结果。最近对 60 名接受阿法替尼治疗的患者（30% 患有罕见 EGFR 突变，40% 患有基线脑转移瘤）的分析显示，一线阿法替尼治疗患者的中位 PFS 为 10.8@> 3 个月。在台湾进行的许多其他真实世界研究证实了临床试验的结果：在阿法替尼治疗后，具有常见 EGFR 突变 (/) 的患者的中位 PFS 约为 12 个月，而具有罕见突变的患者的中位 PFS 约为 12 个月. 位 PFS 约为 11-20 个月。

此外，LUX-Lung 6 和 1200.66 研究的子分析表明，与中国脑转移患者的常规化疗相比，阿法替尼具有临床益处并减缓 CNS 进展。

阿法替尼的耐受性和剂量调整的影响

与全球研究一致，在 LUX-Lung 6 和 1200.66 研究中接受阿法替尼治疗的中国患者中最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。根据现有数据，在中国患者中，以耐受性为指导的剂量减少降低了不良事件的频率和严重程度，而不会影响疗效。

在 1200.66 项研究中，大约四分之一的患者至少减少了一次剂量，治疗相关的不良事件得到有效控制，包括腹泻和皮疹，因此治疗中断并不常见。

LUX-Lung 6、LUX-Lung 7、一项台湾真实世界研究和一项全球真实世界研究（其中 44% 的患者是亚洲人）报告了相似的 PFS 结果。在 LUX-Lung 6 研究中，在治疗的前 6 个月内接受阿法替尼减量的患者与未接受阿法替尼减量的患者相比，PFS 没有显着差异（10.8@>3 vs. 1 1.0 个月；HR 1.00；P = 0.982；图 3A)。在 67 名接受阿法替尼治疗的患者（28%）中，由于治疗相关的不良事件需要减少剂量（表 1），其中 54 名患者（81%）经历了≥3 级的治疗相关不良事件；减少剂量后，只有 12% 的患者经历了≥3 级治疗相关的不良事件（图 3B）。

在 LUX-Lung 7 研究中，阿法替尼组和吉非替尼组之间因治疗相关不良事件导致的停药率没有差异（各 6%；阿法替尼治疗组因不良事件导致的剂量减少更为常见（ 42% vs. 2%），可能是由于明确定义的阿法替尼剂量调整计划。与 LUX-Lung 6 相同，之前 6 个月内有和没有剂量减少的患者之间的 PFS 没有显着差异（10.8@ >8 个月 vs. 11.0 个月；HR=1.34；P=0.140.1@>。在真实的台湾研究中，接受 40 mg 阿法替尼的患者在治疗前 6 个月的中位 PFS 为 10.8@>0 个月，而接受 0.05）。

阿法替尼获得性耐药机制及后续治疗

第一代EGFR TKI的主要耐药机制是EGFR突变，与外显子19缺失突变的患者相比，约50%-70%的患者可检测到EGFR突变。多项研究表明，阿法替尼后的突变发生率与第一代EGFR TKI相似，范围从40%到73%不等。

一项回顾性分析的数据显示，奥希替尼对一线阿法替尼治疗后疾病进展和突变阳性疾病的患者具有临床益处。

在一项全球观察性研究中，204 名患者接受了阿法替尼，随后接受了奥希替尼治疗，中位 TTF 超过 2 年（在外显子 19 缺失突变的亚洲患者中约为 4 年）。更新的数据显示，总体人群的中位 OS 为 41.3 个月，外显子 19 缺失突变患者的中位 OS 为 45.7 个月。亚洲患者的 OS 结果不成熟。

LUX-,6、7的事后分析中，37名患者在阿法替尼停药后接受了奥希替尼治疗，其中54%为亚洲患者，无论治疗线数如何，奥希替尼中位治疗时间为20.2 个月，在数据分析时尚未达到中位 OS。10 名患者接受阿法替尼和奥希替尼治疗，中位 PFS-2 为 53.3 个月。

上述研究表明，EGFR TKI 治疗顺序延长了 EGFR 敏感突变患者的无化疗治疗时间。

日本的一项回顾性分析显示，阿法替尼进展后接受奥希替尼治疗的患者与之前的第一代 EGFR TKI 治疗相比，ORR 更高（83% vs 54%，P=0.@ >007），DCR也更高（91% 对 71%，P=0.00.4@>。

EGFR TKI+EGFR TKI序贯治疗的缺点之一是仅适用于一线治疗后发生突变的患者，而对于突变阴性患者，一线治疗后耐药的治疗选择有限，铂类基于双药化疗是这些患者的主要治疗选择。

对于阿法替尼治疗失败后出现阴性结果的患者，可以考虑使用靶向药物，这取决于是否已经确定了特定的耐药机制。例如，在 MET 扩增的患者中，可以考虑选择 MET 抑制剂、 或 。此外，靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体可能是潜在的治疗选择。对于 AXL 激活（与 EMT 相关）的患者，几种 AXL 抑制剂正在临床开发中，包括 DS-、（）和（TP-0903)。对于 BRAF 或 PI3K 突变的患者，选择 MEK 抑制剂（例如 ) 或 mTOR 抑制剂的临床试验 (例如 ) 可能是合适的选择。

阿法替尼与其他 EGFR TKI

关于首选一线EGFR TKI，目前CSCO临床指南没有具体建议，而是由临床医生决定。在选择一线治疗时，可以考虑许多因素，包括 EGFR 突变的类型、是否存在脑转移瘤、患者偏好、年龄和体能状态、每种药物的疗效和安全性及其对患者报告的影响结果 (PROs)、后续治疗方案和治疗费用。表 2 总结了评估 EGFR TKI 在中国患者（或包括中国患者在内的更广泛的亚洲人群）中疗效和安全性的前瞻性临床试验数据。

表 2 EGFR TKI 在 EGFR 突变阳性患者（中国或亚洲患者）中的前瞻性临床试验数据比较

在这些前瞻性临床试验中，接受不同EGFR TKI治疗的中国患者的中位PFS为9.8-17.8个月。在 III 期试验中，在奥希替尼治疗组中观察到最长的 PFS。每项研究的中位 OS 约为 20.1-37.1 个月，这仍然是该研究中奥希替尼最长的中位 OS。在亚洲或中国患者中，尚无 EGFR TKI 表现出更显着的 OS 优势。此外，现有药物的联合治疗（如EGFR TKI联合化疗）在EGFR突变阳性肺癌的治疗中可能与单一靶向药物具有相似或更好的疗效。

EGFR TKI 具有重叠的、基于类别的耐药谱。现有数据表明，不同 EGFR TKI 治疗后不良事件的类别和发生率存在差异。例如，阿法替尼与相对较高的≥3 级皮疹/痤疮、腹泻和口腔炎发生率相关。

结论与展望

阿法替尼是中国EGFR突变阳性患者有效且耐受性良好的一线治疗选择。目前没有可用于比较第二代和第三代 EGFR TKI 的前瞻性数据。根据研究数据，奥希替尼可能是中国患者有利的一线治疗选择。然而，由于奥希替尼治疗失败后可用的治疗选择有限，因此最好将其保留用于将产生导致耐药性突变的患者的二线治疗。在缺乏可靠的比较数据的情况下，需要进一步的研究来确定最合适的 EGFR TKI 给药顺序，以最大限度地提高中国肺癌患者的临床获益。

吴一龙教授

肿瘤学教授，博士生导师，杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身院长

国家肺癌质量控制中心主任

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

广东省肺癌转化医学重点实验室主任

吴阶平基金会肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）原主席

中国医师协会精准医学专业委员会副主任委员

广东省临床试验协会（GACT）会长

中国胸科肿瘤协作组主席（）

国际肺癌研究协会董事会（BOD）核心成员

国际舞台委员会前成员

欧洲肿瘤学会（ESMO）中国总代表

涂海燕教授

广东省人民医院肿瘤中心肺四科主任

国际肺癌研究协会会员（）

广东省女医师协会肺癌专业委员会副主任

广东省医学会肿瘤分会会员

参考：

屠海，吴毅。对于 EGFR 的 - 行 - in ：数据。. 2020 年 9 月 15. doi: 10.2217/fon-2020-0320.