美国研究生申请：肠道蠕动,延长肠内容物滞留时间

：作用于胃肠壁的阿片受体，阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，从而抑制肠蠕动，延长肠内容物的滞留时间。腹泻最常见于基线胆红素水平较高的患者，接受索拉非尼治疗后胆红素水平进一步升高的可能性更大；4. AA、DJ、K 等。I and of in with or : 。临床杂志 2009；在 。HFSR 患者减量比例 8% 5% 11.4% 7.4% 3% III 期 RCT 显示，在服药患者中，导致减量的最常见不良反应是腹泻和皮肤反应；导致停药 最常见的不良反应是胃肠道反应、疲劳和肝功能障碍 M.,, et al. N Engl J Med 2008；359:378-90.Ann-Lii, et al.. 2009; 10(1):25-34. 疲劳 6% 5% 5% 减量和停药1、手足皮肤反应 口服索拉非尼后最常见的副作用 反应通常出现治疗后两周左右达到最严重，然后逐渐减轻疼痛。通常在6-7周疼痛明显减轻甚至消失。手脚皮肤反应分级。轻微皮肤变化或红斑不影响日常活动 无疼痛，无功能障碍 患者无法工作 影响日常活动的皮肤变化 强烈的疼痛感 完全丧失功能 影响患者日常活动的皮肤变化可能有疼痛感 功能可能不受影响。日常活动可能会受到轻微影响。, 避免继发感染，避免压力或摩擦 使用保湿霜或润滑剂 使用水性乳液 对症治疗：局部含尿素乳液或润滑剂 必要时使用抗真菌或抗生素 治疗建议：尿素软膏或请足科医生治疗戊酸二氟氯酮以防止持续增稠脚上的皮肤。随着时间的推移，症状会逐渐缓解。等。2007;30:519-524. 2、@ >腹泻 腹泻是酪氨酸激酶抑制剂常见副作用的一种可能机制：与基线相比，肠腺分泌增加、粪便特征改变和排便频率增加1. 5～3× ULN 安慰剂 n=272 Sola n=266 安慰剂 n=27 索拉非尼 n=24 全级高胆红素血症 9% 6% 7% 42% ? 级别 高胆红素血症 6% 4% 7% 33% AST 7% 3% 4% 4% 所有级别的肝功能异常* 7% 9% 11% 25% 级别的肝功能异常？3% 3% 0% 4% 其他肝胆疾病 9% 8% 15% 13%：基于基线 根据总胆红素水平分析肝功能异常的 AE 发生率* 注：NCI-V3.0 异常的定义肝功能： 1 级 2 级 3 级 4 级 - 黄疸、震颤、肝性脑病或肝昏迷 ?ULN：正常高胆红素血症的上限等级：1 级（ULN-1.5×ULN），2 级（< @1.5-3.0×ULN)、3 级 4 (3.0-10.0×ULN)、4 级 (>10.0× UL）。索拉非尼诱导胆红素升高的具体机制尚不清楚。可能的机制：间接胆红素在肝脏中被 UGT 酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢为可在胆汁中分泌的直接胆红素。0 肝功能异常的定义：1 级 2 级 3 级 4 级 - 黄疸型翼状胬肉肝性脑病或肝昏迷？ULN：正常值上限高胆红素血症等级：1级（ULN-1.5×ULN），2级（1.5-3.0×ULN），3级（3.0-10.0×ULN)，第 4 类 (>10.0×ULN)。索拉非尼致胆红素升高的具体机制尚不清楚，可能的机制：肝脏中的间接胆红素通过UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢为可通过胆汁分泌的直接胆红素。0 肝功能异常的定义：1 级 2 级 3 级 4 级 - 黄疸型翼状胬肉肝性脑病或肝昏迷？ULN：正常值上限高胆红素血症等级：1级（ULN-1.5×ULN），2级（1.5-3.0×ULN），3级（3.0-10.0×ULN)，第 4 类 (>10.0×ULN)。索拉非尼致胆红素升高的具体机制尚不清楚，可能的机制是：肝脏中的间接胆红素通过UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢为可通过胆汁分泌的直接胆红素。

索拉非尼在肝脏的代谢也需要经过UGT途径。UGT酶的潜在竞争性抑制可能影响肝脏中胆红素的代谢，导致总胆红素升高。激素水平升高患者索拉非尼的胆红素水平 索拉非尼剂量 ULN-1.5×ULN 1.5- 3.0×ULN 400 mg bid 400 mg qd > 3.0 ×ULN 不推荐索拉非尼。总胆红素的正常上限为25ug/L。当>50ug/L时，可识别黄疸和肝功能相关问题。急性肝损伤中剂量减少或停药的前景：寻找预测疗效的生物标志物，胆管癌索拉非尼已被 FDA 批准用于手术不可切除的 HCC；然而，辅助治疗尚无有力证据，可降低肝癌根治性切除术后的复发率。晚期HCC患者的中位生存期通常<1年，有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。* * of HCC HCC 具有 , with , : by , , or 风险中的一个或多个（或 - ），由于在 ,4 中进入 HCC 的比例为 –3 : Raf/- / - ( MEK)/ - (ERK) Wnt/β- 3- (PI3K)/AKT/ (mTOR) F、B、A 等。的是。in. Clin Ter 2004;155:187–99. MA, Pan J, Lian Z. and of . Surg Clin N Am 2004；84:339–54. 3. SS，JW。有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。* * of HCC HCC 具有 , with , : by , , or 风险中的一个或多个（或 - ），由于在 ,4 中进入 HCC 的比例为 –3 : Raf/- / - ( MEK)/ - (ERK) Wnt/β- 3- (PI3K)/AKT/ (mTOR) F、B、A 等。的是。in. Clin Ter 2004;155:187–99. MA, Pan J, Lian Z. and of . Surg Clin N Am 2004；84:339–54. 3. SS，JW。有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。* * of HCC HCC 具有 , with , : by , , or 风险中的一个或多个（或 - ），由于在 ,4 中进入 HCC 的比例为 –3 : Raf/- / - ( MEK)/ - (ERK) Wnt/β- 3- (PI3K)/AKT/ (mTOR) F、B、A 等。的是。in. Clin Ter 2004;155:187–99. MA, Pan J, Lian Z. and of . Surg Clin N Am 2004；84:339–54. 3. SS，JW。

TTP=疾病进展时间，PFS=疾病进展时间，OS=总生存期的中期结果（截至 2010 年 1 月的数据2）。ILCA 2011.9. 中期结果：联合治疗 完成第 1 周期后疾病进展时间延长 无进展率生存 患者 95% CI 下限 95% CI 上限 亚太地区 - 中位 TTP 9.3 个月 95% CI 上限 95% CI 下限时间完成第 1 周期后亚太地区 - 中位 PFS 9 个月无进展患者 PFS 生存率的中期结果（截至 2010 年 1 月的数据2）. ILCA 2011.9. 中国亚组分析：疗效更好 中国亚组 - 中位 PFS 高达 10.3 个月 中国亚组 - 中位 TTP 高达 10.6 个月 存活患者 95% CI 下限 95% CI 上限 存活患者 95% CI 下限 95 %CI 上限 中期结果（数据截至 2010-12）.ILCA 2011.9. 中国亚组分析：中位 OS 高达 16.5 个月生存患者 95 % CI 下限 95% CI 中期结果（截至 2010 年 1 月的数据2）.ILCA 2011.@ >9. 联合治疗安全性良好的患者百分比 (%) 常见不良事件评分标准 → SOC/PT 总计 1 2 3 4 5 皮肤和皮下组织缺失62.6 22.@ >4 29.9 10.2 0 0 0脱发25.2 23.1 2.0 0 0 0 0 皮疹27.2 12.2 14.3 0.7 0 0 0 皮肤反应 32.0 14.3 13.6 4.@ >1 0 0 0 胃肠道疾病 23.8 14.3 6.1 3.4 0 0 0 腹泻 13.6 8.8 < @3.4 1.4 0 0 0 总体/管理站点反应8.8 5.4 2.7 0.7 0 0 0 疲劳6.1 4.1 1. 4 0.7 0 0 0 实验室检查异常8.8 0.7 0.7 7. 5 0 0 0 丙氨酸氨基转移酶升高2.@ >7 0 0.7 2.0 0 0 0 天冬氨酸氨基转移酶升高2.0 0 0.7 1. 4 0 0 0 呼吸道/胸部/纵隔病变7.5 6.8 0 0 0 0 0.7 神经系统病变3.4 3.4 0 0 0 0 0 血管病变3.4 1.4 2.0 0 0 0 0 高血压3.4 1.4 2.0 0 0 0 0 中期结果（数据截至 2010-12）.ILCA 2011.9.汇总亚太 TACE 合并索拉非尼治疗有效的中位 TTP：9.3 个月；中位 PFS：9.0 个月 中国亚组分析结果更令人鼓舞 中位 TTP：10.6 个月；中位 PFS：10.3 个月；中位 OS：16.5 月1.42@>索拉非尼适用于：适合索拉非尼治疗的 HCC 人群应为：肝功能-Pugh A 或 B 级≤7 分 组行为状态（ECOG PS）评分0~2；有门静脉癌栓或远处转移，有淋巴结转移，因各种原因不能接受手术者（如合并症患者，或身体状况不佳（PS 1-2分），或不愿接受手术等）]。

1.43@>索拉非尼常见不良反应皮肤黏膜毒性腹泻血压升高多吉美ITC-1培训* *仅供使用。不为 或 。* * * * 仅供使用。不为 或 。* * 索拉非尼在晚期肝细胞癌中的应用 HCC的分子生物学机制 肝细胞癌的发生是多种因素综合作用的结果： 1、肝硬化引起组织损伤。一种或多种癌基因或抑癌基因突变信号转导。涉及的通路异常：Raf/MEK/ERK Wnt/β-PI3K/AKT/mTOR ERK = - = - 1. F, et al. Clin Ter 2004;155:187-99. 2. MA，等人。2006;25:3866-84. 1.48@>

1.49@>作用机制小分子靶向药物索拉非尼具有双重抗肿瘤作用。一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤生长，另一方面抑制血管内皮生长因子体（-1，-2、@>-3）和血小板衍生的生长因子受体β（-β）阻断肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应，抑制肿瘤生长多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体--2、@>-3、-b、FLT-3 和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶--C-Raf (Raf-1) and B-Raf1 S et al. Clin Res. 2004; 64:7099-7109.同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成索拉非尼：多靶点多激酶抑制剂“种子-土壤”理论2< @2. J. 等人。2003；3:453-458.+肿瘤生长+土壤种子肿瘤细胞血管生成索拉非尼具有双重抗肿瘤作用靶向肿瘤细胞（种子）-抑制肿瘤细胞增殖靶向肿瘤生长微环境（土壤）-抑制肿瘤血管生成贫化土壤抑制种子生长 29. Li Liu, et al. 水库 2006 ,66:-58。1.59@>评估索拉非尼对晚期肝癌患者疗效的临床试验：一项比较两项随机、安慰剂对照、III 期内容研究的 II 期试验 两项研究的比较 1:1 随机化（n=60 2) bid (n=291.61@> (n=301.62@> 纳入标准) 晚期 HCC (BCLC B&C) – Pugh A ECOG PS 0–2 无全身治疗史地理 ECOG PS (0 vs 1–< @2) MVI/EHS（是/否） 主要终点 症状进展的总生存期 疾病进展的次要终点 疾病控制率 安全性 ECOG PS = 东部肿瘤协作组表现状态评分 MVI = 大血管浸润 EHS = 肝外转移 JM 等。N Engl J Med 2008;359:378-90. 全球 III 期研究 - 证据级别 1iA：总生存期 (OS) *O'-统计显着性水平截止值检验 p=0.0077；CI = 置信区间总生存时间（周）1.00 0.75 0.50 0.25 0 索拉非尼中位生存期：10.7 个月（95% CI：40.9, 57.1.61@> 安慰剂中位生存期：7.9 月（95% CI：29.4, 39. 1.77@> 危险比 HR: 0.69(95% CI: 0.55 ,