EGFR获得性耐药突变，奥西替尼突变或是未解之谜！

近日，山东省立医院杨哲教授团队与世河基因合作，通过世河基因检测，在接受奥希替尼二线治疗的阴性患者中发现EGFR获得性耐药突变。研究成果发表于(IF=3.683）.

导读

与化疗相比，EGFR 敏感变异患者接受 EGFR-TKI 治疗的 PFS 更好，但几乎所有患者最终都会耐药。接受第一代EGFR-TKI治疗的患者中约有50%-60%会出现获得性EGFR耐药突变，而对于这些患者，第三代EGFR-TKI奥希替尼是目前的治疗标准。此外，III期研究数据显示，与标准EGFR-TKI治疗相比，一线奥希替尼治疗具有显着疗效，PFS为18.9个月。因此，奥希替尼已广泛应用于晚期患者，但同时奥希替尼耐药成为临床新问题。在以往的研究报告中，EGFR阳性患者接受奥希替尼作为二线治疗，

在世和基因等多个研究团队发表的奥希替尼耐药机制学术成果中发现，除C797外，EGFR L792和L718位点的突变也会破坏药物与EGFR的相互作用，导致奥希替尼耐药。此外，临床前研究表明，具有致敏和突变 EGFR 的细胞对所有三代 TKI 具有抗性，包括和 CO-1686。然而，EGFR/和EGFR/突变细胞可能仍然对吉非替尼或阿法替尼有效。与突变亚组相比，阴性患者的二线治疗方案研究较少，靶向治疗的临床选择及后续耐药机制仍是未解之谜。

本文报道一例转移性患者，第一代TKI埃克替尼耐药后未检出，二线使用奥希替尼治疗。采用NGS技术实时监测患者整个治疗过程，了解EGFR等基因突变状态，发现EGFR阴性的患者可能受益于奥希替尼的二线使用；而EGFR敏感突变的患者，无论突变如何，都可能是奥希替尼耐药的原因。

文本

但没有检测到其他潜在的耐药突变。研究人员考虑到奥希替尼已被批准用于EGFR敏感突变（无论突变状态如何）患者的一线治疗，因此给予该患者奥希替尼。治疗约一个月后，患者在两个月后达到 PR 和 SD（图 1D 和 1E），直到 2016 年 10 月，随着疾病进展（图 1F），患者接受奥希替尼治疗 PFS 10.@ >4 个月。为了跟踪患者的治疗，2016 年 6 月和 8 月收集了两个单独的血浆样本进行测试（NGS-2/3）（图 1）），结果显示 EGFR 突变丰度逐渐增加（来自 < @2.8% 到 23.4%）（表 1），两项监测结果比常规临床诊断更早地预测了疾病进展。更有趣的是，早在 NGS-3 测试中就发现了 3 个新的收购 性突变：EGFR (MAF 0.@>8%)、(MAF 0.@>5%) 和 NSD1 (MAF 0.@>1 %)（图2，表1）。这些突变可能是奥希替尼耐药的原因，根据现有研究，EGFR可能是主要的耐药机制。

CT评估进展后，患者尝试第三代EGFR-TKI联合奥希替尼3天，联合厄洛替尼2周，再次进行血浆检测（NGS-4），发现虽然EGFR突变丰度下降，但其他所有获得性突变（尤其是）丰度基本保持不变（图2，表1）。后来由于严重的副作用，治疗方案改为厄洛替尼单药治疗，治疗2个月后，肺部病灶明显缩小，但出现多发快速生长的肝转移灶（图1H），提示原发灶和转移灶可能存在异质性。为了进一步探索不同病灶，12月2016年，再次采集肝转移瘤和血浆样本进行 NGS 分析（图 1）。发现两个样本中 EGFR/突变和其他错义突变的丰度增加（图 2，表 1）。在此外，与基线组织相比，EGFR 旁路和下游途径中的基因（如 FLT4 和 FLT4）显示出拷贝数扩增，这些基因变异也可能是疾病进展的原因。

综上所述

在本研究中，我们通过石河基因检测和液体活检技术，动态监测阴性结果和二线使用奥希替尼患者的基因谱变化。确诊EGFR阴性患者，二线使用奥希替尼也可能受益；并报道获得性突变可导致患者对奥希替尼耐药；提示EGFR敏感突变的患者，无论突变如何，都可能是奥希替尼耐药的原因。本研究还凸显了基于NGS的液体活检技术在患者精准治疗全过程中的临床应用价值。

图1 患者治疗过程

图2 EGFR突变检测

表1 基因突变列表

世禾基因真诚希望与各临床专家合作，利用NGS检测技术为癌症患者提供更精准、更个性化的治疗。

参考

杨Z，杨J，陈Y，邵YW，王X. . 2019.doi: 10.@>1007/-019--6.