EGFR靶向药耐药的非小细胞肺癌患者II期临床研究

EGFR靶向治疗耐药的出现是一个无法回避的问题，尤其是在第三代药物奥希替尼（）耐药后，难度很大，成为广大肺癌患者的热点和难点。

近日，有了新药的“保底”，这个问题终于迎来了新的解决方案。奥希替尼耐药后联合奥希替尼治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（），获得FDA快速批准，这意味着它没有经过漫长的审批程序就被“推荐”了。优先入场。这将为陷入耐药性瓶颈的患者争取更多的治疗机会。

它是由美国新瑞生物制药公司开发的基因治疗和免疫治疗药物的组合。它的主要活性成分是所谓的抑癌基因。先前的研究表明，包括这些在内的各种癌细胞中有80%缺乏抑癌基因，体内实验也表明相关激酶抑制剂可以影响细胞增殖和程序性死亡。

优化后的基因被包裹在基于脂质的带正电荷的纳米囊泡中，静脉内给药后，纳米囊泡会被带负电荷的肿瘤细胞吸引，在那里基因会产生一种有助于恢复的蛋白质 肿瘤细胞中的某些功能缺陷会截断肿瘤细胞的通路复制和增殖。

此外，由于它上调抑癌基因，增加抗肿瘤免疫细胞数量，下调PD1和PD-L1受体，从而增强对癌症的免疫反应。

已在耐药性非小细胞肺癌患者中联合厄洛替尼进行了一项 II 期临床研究。研究包括以下三种类型：EGFR敏感突变但对靶向药物耐药（现有靶向药物可治疗的突变）；EGFR非敏感突变（对现有靶向药物无效的突变）；野生型患者（无突变）。

安排患者接受以下治疗： + 每 3 周静脉内给予厄洛替尼，每天口服一次厄洛替尼。

其中 9 名患者可评估疗效：

结果显示 4 名患者的肿瘤缩小，中位 DOR（反应持续时间）为 3 个月，DCR（疾病控制率）为 78%。其中，1例患者达到完全缓解和CR，为罕见EGFR突变患者；1 名 EGFR 阴性患者的目标病灶减少了 24%；1 例 EGFR 阴性患者的靶病灶减少了 30%，所有病灶减少了 18%；1例靶向耐药患者 EGFR敏感突变阴性患者用该药实现病情稳定，肿瘤缩小。

它具有良好的耐受性，没有剂量限制性毒性，大多数不良反应与厄洛替尼有关。

它已被FDA授予加急审评资格，表明它具有满足当前医疗市场对严重或危及生命疾病的治疗需求的潜力。这不仅加快了药物开发进程，而且药物上市指日可待。FDA青睐的这一奥希替尼耐药治疗方案将加速其进入临床。

除了这个新方案之外，还有另一种疗效突出的药物可以解决奥希替尼耐药问题。

HER3抗体偶联药物U3-1402

大约 57-67% 的 EGFR 突变患者携带一定程度的 HER3 蛋白表达。为此，日本第一三共制药开发了HER3抗体偶联药物U3-1402。

截至2019年5月3日，30例患者入组I期临床试验，其中男性10例，女性20例，中位年龄63岁，PS评分0-1分，EGFR分17分，EGFR分12分，EGFR分1例，均接受EGFR TKI治疗之前，15名患者之前接受过化疗，28名患者同时使用过奥希替尼。所有患者均为IV期，其中脑转移15例（50%），肿瘤组织中HER3表达25例，阳性率为100%。

队列接受了四个剂量水平（3.2、4.8、5.6、6.4 mg/kg）U3-1402，中位随访4. 5个月发现：

1.U3-1402疾病控制率接近100%。在 23 名可评估患者中，22 名肿瘤缩小，疾病控制率大于 95% DCR。17例仍在治疗中。

2.U3-1402对不同EGFR-TKI耐药机制的患者有效。其中，U3-1402对2//三基因突变患者仍有效，23例患者中有6例部分缓解，客观缓解率超过四分之一。

3.脑转移患者疾病控制率达到85.7%。在14名可评估的脑转移患者中，4名部分缓解，客观缓解率超过四分之一。另有8名患者病情稳定，治疗时间满意，5名患者仍在治疗中，3名患者已超过6个月。另有 2 名患者不幸进展，1 名患者死亡。

奥希替尼耐药问题一直是困扰患者和学术界的世界性难题。上述治疗方案有望为对EGFR-TKI治疗，尤其是奥希替尼耐药的患者提供解决方案。