奥希替尼治疗的疗效是否存在差异？耐药机制患者疗效差异

随着奥希替尼的广泛使用，获得性耐药成为临床新问题。已经确定了多种耐药机制，包括 EGFR 突变、MET 扩增和小细胞转化。奥希替尼对不同耐药机制患者的疗效是否存在差异？近日，JAMA杂志发表美国哈佛大学达纳癌症研究所的文章，探讨奥希替尼治疗突变患者的耐药机制，分析不同耐药机制患者的疗效差异。

背景

奥希替尼是第三代EGFR TKI，已在全球多个国家获批用于EGFR TKI耐药突变的后期治疗。接受奥希替尼的患者可以达到更高的 ORR 和 PFS 约 10 个月。基于奥希替尼良好的临床疗效和良好的安全性，开展了广泛的研究，探索其在EGFR突变患者一线治疗中的应用以及如何预防耐药性。

随着奥希替尼的广泛使用，获得性耐药成为临床新问题。已经确定了多种耐药机制，包括 EGFR 突变、MET 扩增和小细胞转化。EGFR TKI 耐药后的治疗策略有限，可考虑化疗，如在研的培美曲塞铂类方案，ORR 为 34%，PFS5.4 个月。为进一步提高耐药后的治疗效果，探索了大量耐药后机制，开展了一系列靶向治疗研究。血浆分析揭示了两种新的抗性机制：突变和突变丢失。本研究在一个大型队列中探索了奥希替尼耐药的分子机制，

方法

该研究收集了来自 4 个癌症中心的接受奥希替尼的晚期患者，此外，AURA 研究中的患者作为验证队列纳入了该分析。奥希替尼的疗效使用终止治疗时间 (TTD) 进行评估，TTD 定义为因任何原因开始终止治疗。

结果

该研究首先招募了来自 4 个接受奥希替尼单药治疗的癌症中心的 143 名 EGFR 突变患者（通过组织或血浆检测确认）。其中，41名患者出现耐药，耐药后进行活检。这些标本足以进行遗传分析。学习招生流程图如下图1.

图1. 招生流程图

接受奥希替尼的患者的中位 TTD 为 8.0 个月，略短于奥希替尼的预期 PFS。这也表明该队列对于一些对奥希替尼治疗产生早期耐药性的患者来说是丰富的。在对耐药后标本进行 NGS 检测的 41 名患者中，13 名 (32%) 仍可检测到突变，而 28 名 (68%) 突变消失。在 9 名患者（总人群的 22% 和保留人群的 69%）中检测到突变，所有患者均为顺式。在 19 名 (46%) 患者中检测到 EGFR 非依赖性耐药机制，其中 17 名 (41%) 患者出现突变消失。在 28 例突变消失的患者中，13 例 (46%) 患者具有先前在第一代 EGFR TKI 耐药患者中广泛报道的耐药机制：SCLC转化6例，MET扩增4例，突变2例（SCLC转化1例），BRAF突变2例。具有其他突变的患者出现了以前很少报道的新的耐药机制，包括 RET 和 BRAF 融合各 1 例。还有1例患者NGS检测到KRAS Q61K突变（AF 30%）和EGFR（AF 31%），见下图2.

图 2. 1 名接受奥希替尼的患者获得 KRAS 突变

比较保留突变和耐药后突变消失患者的临床特征，结果显示保留突变的女性比例较高，两组患者其余临床特征相似。比较两组患者奥希替尼治疗的疗效，结果显示，耐药后突变消失患者的中位TTD为6.1个月，显着短于保留药物的患者。突变，mTTD 为 15.@ >2 个月（P=0.01），见下图 3。在 1 名患者中，TTD 达到 23.4几个月，对耐药标本进行 NGS 检测发现丰度低（5%），未检测到突变；然而，血浆检测可以检测 EGFR（AF，47%）和突变（AF，44%）和突变（AF，28%）。

图 3

为进一步验证突变消失的患者是否会产生早期耐药，作者回顾性分析了 AURA 研究中的患者。在耐药后血浆样本可及的157例患者中，110例患者血浆样本中检测到EGFR敏感突变，提示其外周血水平足以进行耐药分析。在这些患者中，52 名（47%）突变消失，58 名（53%）保留突变；24 名（22%）检测到 EGFR 突变的患者保留了该突变。耐药后突变消失患者的mTTD明显短于保留突变无突变和有突变的患者，分别5.5 vs 12.6 vs 12.4个月, P=0.006, 请参见下面的图 4A。此外，缺失突变的患者的 PFS 显着缩短。研究人员根据 TTD 将患者分为 3 组，结果显示当月患者中，留存患者占 72%（26/36）.

图 4. 奥希替尼耐药患者作为 AURA 研究中的验证队列

鉴于很少有患者同时具有奥希替尼耐药标本和耐药标本，研究人员分析了血浆基因型以估计患者的耐药模式。AURA 研究中共有 50 名患者在奥希替尼治疗前后有血浆样本。研究人员计算了突变的相对AF，结果显示，奥希替尼耐药前后突变的相对AF显着相关（相关系数0.70；P

结论与讨论

本研究提示EGFR突变是一个重要标志物，不仅可以预测患者对奥希替尼治疗的敏感性，还可以阐明奥希替尼的耐药机制。对于奥希替尼耐药的患者，检测突变可以指导后续治疗。本研究结果还提示，奥希替尼耐药患者的耐药机制差异很大，不同耐药机制的患者对靶向治疗也有不同的治疗效果。鉴于奥希替尼已进入高级一线治疗，对其耐药机制的探索为克服耐药提供了思路，也可考虑靶向联合治疗预防和延缓耐药。

参考

和在 EGFR 中 – 和 .JAMA 。doi: 10.1001/.2018. 2, 2018.